MK-8617

N. catalogoS8443 Lotto:S844301

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Dati tecnici

Formula

C24H21N5O4
Peso molecolare 443.45 Numero CAS 1187990-87-9
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (198.44 mM)
Ethanol 1 mg/mL (2.25 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione MK-8617 è un pan-inibitore attivo per via orale della prolil idrossilasi 1-3 del fattore inducibile dall'ipossia (HIF PHD1-3), che inibisce PHD1, 2, 3 con IC50s di 1,0, 1,0 e 14 nM, rispettivamente.
Target
PHD1
(Cell-free assay)		 PHD2
(Cell-free assay)		 PHD3
(Cell-free assay)
1 nM 1 nM 14 nM
In vitro

MK-8617 non è un inibitore significativo degli enzimi del citocromo p450 in vitro (IC50), CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2C19 o 2D6, >60 μM, ed è un inibitore reversibile moderato di CYP2C8 a 1,6 μM in vitro. Questo composto è inattivo se testato a 10 μM contro un pannello generale di 171 saggi di legame con radioligandi e saggi enzimatici.
In vivo

Il MK-8617 tritiato mostra un minimo turnover metabolico nei microsomi epatici (+NADPH) di ratto, cane e scimmia (<10% di turnover) ma un significativo turnover nei microsomi epatici umani (34% di turnover) dopo 60 minuti (10 μM di composto, 1 mg/mL di proteina microsomiale). In termini di profilo farmacocinetico, questo composto mostra una buona biodisponibilità orale in tutte le specie (36−71%), con bassa clearance e volume di distribuzione. Il composto ha ancora un'emivita di eliminazione relativamente lunga nelle specie precliniche. Nei topi (C57Bl/6), singole dosi di 5 e 15 mpk po (n = 3) causano aumenti dei reticolociti circolanti misurati sia al 3° che al 4° giorno dopo la somministrazione del composto. Nel ratto (Sprague−Dawley), una titolazione di dose singola di 1,5, 5 e 15 mpk po (n = 5) causa un grande aumento dei livelli sierici di eritropoietina (EPO) di 1,7-, 8- e 204 volte rispetto al veicolo, rispettivamente. Aumenti dei reticolociti circolanti sono osservati a 5 e 15 mg/kg 3 giorni dopo la somministrazione e, con la dose di 15 mg, 4 giorni dopo la somministrazione.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    HEK293 cells

  • Concentrazioni

    15 & 30 μM

  • Tempo di incubazione

    24 h

  • Metodo

    Cells were treated with various concentrations of MK-8617.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    C57Bl/6 mice

  • Dosaggi

    1 mg/kg po, 0.5 mg/kg iv

  • Somministrazione

    i.v or p.o

Riferimenti

  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b01242
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31908020/

Sellecks MK-8617 È stato citato da 6 Pubblicazioni

Hypoxia-induced increase in sphingomyelin synthase 2 aggravates ischemic skeletal muscle inflammation [ FEBS J, 2024, 10.1111/febs.17379] PubMed: 39739672
MK8617 inhibits M1 macrophage polarization and inflammation via the HIF-1α/GYS1/UDPG/P2Y14 pathway [ PeerJ, 2023, 11:e15591] PubMed: 37404479
Pro70 Hydroxylation of Actin Impairs Cell Motility Through Binding with VHL and Blocking His73 Methylation [ bioRxiv, 2021, 10.1101/2021.08.26.456853] PubMed: None
HIF hydroxylase inhibitors decrease cellular oxygen consumption depending on their selectivity. [ FASEB J, 2020, 34(2):2344-2358] PubMed: 31908020
The profibrotic effects of MK-8617 on tubulointerstitial fibrosis mediated by the KLF5 regulating pathway [ FASEB J, 2019, 33(11):12630-12643] PubMed: 31451021
Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor ameliorates myopathy in a mouse model of chronic kidney disease. [ Am J Physiol Renal Physiol, 2019, 317(5):F1265-F1273] PubMed: 31588798

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