In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile. * Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto. * Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)
Preparazione delle soluzioni stock
Attività biologica
Descrizione
Maritoclax (Marinopyrrole A) è un antagonista selettivo di Mcl-1 che si lega a Mcl-1, ma non a Bcl-XL, e lo bersaglia per la degradazione proteasomica. Questo composto interrompe l'interazione tra Bim e Mcl-1 con un IC50 di 10,1 μM.
Target
Mcl-1
In vitro
Maritoclax induce la degradazione di Mcl-1 tramite il sistema del proteasoma, il che è associato alla sua attività pro-Apoptosis. Uccide selettivamente le cellule leucemiche dipendenti da Mcl-1, ma non quelle dipendenti da Bcl-2 o Bcl-XL, e migliora notevolmente l'efficacia di ABT-737 contro le neoplasie ematologiche, inclusi K562, Raji e HL60/VCR resistenti a più farmaci, di circa 60-2000 volte a 1-2 μM. Questo composto blocca l'interazione tra un peptide Bim-BH3 marcato con biotina e GST-Mcl-1 in modo dose-dipendente con un valore IC50 di 10,1 μM, mentre non inibisce il legame del peptide Bim-BH3 a GST-Bcl-XL a concentrazioni fino a 80 μM. Maritoclax induce l'attivazione della caspasi-3 mediante degradazione della proteina Mcl-1. Il trattamento con esso riduce marcatamente l'emivita di Mcl-1 a ~0,5 h rispetto a quasi 3 h nelle cellule di controllo. Non ha effetti apparenti sulla fosforilazione di Mcl-1 (Ser159/Thr163), suggerendo che induce la degradazione di Mcl-1 indipendente dalla fosforilazione. Marinopyrrole A ha una potente attività battericida concentrazione-dipendente contro ceppi di MRSA clinicamente rilevanti acquisiti in ospedale e in comunità. Mostra una tossicità limitata alle linee cellulari di mammifero (a >20× MIC). La sua sensibilità è specifica del tipo cellulare. Non è efficace nelle cellule HeLa, HEK293 o MEF. Questo composto non è un substrato per l'efflusso di farmaci mediato da p-gp.
In vivo
La somministrazione di Marinopyrrole A (Maritoclax) a 20 mg/kg/die per via intraperitoneale causa una significativa riduzione del tumore U937, nonché un tasso di remissione tumorale del 36% in topi nudi atimici, senza apparente tossicità per il tessuto sano o le cellule ematiche circolanti.
K562 cells expressing Mcl-1-IRES-BimEL are treated with DMSO, 2 μM Marinopyrrole A (Maritoclax) alone, or in combination with 1 μM MG132 for 12 h. Cells are lysed in 1% Chaps buffer (1% Chaps, 150 mM NaCl, 10 mM Hepes, pH7.4) containing protease inhibitors. Cell lysates containing 350 μg of protein are incubated with 4 μl of rabbit anti-Mcl-1 antiserum or control pre-immune serum in 250 μl of the same lysis buffer at 4 °C overnight on a rotator. Immunoprecipitates are collected by adding 20 μl of protein A-Sepharose beads for 3 h at 4 °C, followed by centrifugation at 6,000 rpm for 30 s. The beads are washed five times with the same lysis buffer, boiled for 5 min in Laemmli sample buffer and analyzed by Western blotting.
Maritoclax Enhances TRAIL-Induced Apoptosis via CHOP-Mediated Upregulation of DR5 and miR-708-Mediated Downregulation of cFLIP
[ Molecules, 2018, 23(11)E3030]
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