LY411575

N. catalogoS2714 Lotto:S271402

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Dati tecnici

Formula

C26H23F2N3O4
Peso molecolare 479.48 Numero CAS 209984-57-6
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (198.13 mM)
Ethanol 95 mg/mL (198.13 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione LY411575 è un potente inibitore di γ-Secretase con IC50 di 0,078 nM/0,082 nM (basato su membrana/cellule), e inibisce anche la scissione di Notch con IC50 di 0,39 nM in cellule HEK293 che esprimono APP o NΔE. LY411575 induce Apoptosis.
Target
γ secretase
(HEK293 cells expressing either APP or NΔE)		 γ secretase
(HEK293 cells expressing either APP or NΔE)		 Notch S3 cleavage
(HEK293 cells expressing either APP or NΔE)
0.078 nM 0.082 nM 0.39 nM
In vitro LY-411575 inibisce γ-Secretase, che può essere valutata mediante substrati come la proteina precursore dell'amiloide (APP) e la scissione di Notch S3. Questo composto, che blocca l'attivazione di Notch, provoca l'apoptosi nelle cellule KS primarie e immortalizzate.
In vivo Una dose orale di 10 mg/kg di LY-411575 diminuisce Aβ40 e -42 cerebrali e plasmatici in modo dose-dipendente. Questo composto riduce l'Aβ40 corticale nei topi transgenici CRND8 giovani (pre-placca) (ED50 ≈ 0,6 mg/kg) e produce una significativa atrofia timica e iperplasia delle cellule caliciformi intestinali a dosi più elevate (>3 mg/kg). La finestra terapeutica è simile dopo somministrazione orale e sottocutanea e nei topi CRND8 giovani e anziani. Sia gli effetti collaterali timici che intestinali sono reversibili dopo un periodo di washout di 2 settimane. Il trattamento di tre settimane con 1 mg/kg di questa sostanza chimica riduce l'Aβ40 corticale del 69% senza indurre effetti intestinali, sebbene sia stato osservato un cambiamento del colore del mantello non precedentemente riportato.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi per Aβ e NICD

    Le procedure per misurare l'attività della γ-Secretase in membrane preparate da cellule HEK293 che esprimono APP sono state descritte in precedenza (Zhang L et al Biochemistry 40, 5049-5055). Le cellule HEK293 intatte che esprimono APP o NΔE vengono trattate con varie concentrazioni di questo composto per 4 ore a 37 °C. Nel caso delle cellule che esprimono NΔE, le cellule vengono lisate, i lisati cellulari vengono separati su un gel NuPAGE 4-12% e il frammento NICD processato viene rilevato tramite Western blot con un anticorpo specifico per il sito di scissione. L'inibizione della produzione di NICD viene quantificata mediante analisi densitometrica dei punti utilizzando FluorChem. Nel caso delle cellule che esprimono APP, il mezzo condizionato viene raccolto, centrifugato a 10.000 × g per 5 minuti per rimuovere i detriti cellulari e conservato a -20 °C prima della determinazione dei livelli di Aβ. Aβ40 e -42 prodotti nei saggi basati su membrana e cellule HEK293, così come Aβ40 plasmatico e Aβ40 corticale da topi TgCRND8, vengono analizzati senza pretrattamento utilizzando un immunoassorbimento basato sulla rilevazione elettrochemiluminescente. Aβ42 plasmatico viene misurato mediante saggio immunoenzimatico. Un kit di saggio immunoenzimatico disponibile in commercio viene utilizzato per misurare Aβ42 corticale secondo le istruzioni del produttore.
Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    primary and immortalized KS cells

  • Concentrazioni

    500 μM

  • Tempo di incubazione

    24 hours

  • Metodo

    DNA/PI staining is performed using standard methodologies. Briefly, 1 × 106 cells are permeabilized with 100% ethanol in the presence of 15% FBS. The cells are washed and then treated for 15 minutes at 37 °C with 10 mg/mL RNAse. PI (5 mg/mL) is added, and the cells incubated for 1 hour at 4 °C prior to analysis by flow cytometry with 10 000 cells analysed per gated determination. The results are confirmed using the Immunotech Annexin V staining kit following the manufacturers’ instructions. At least three independent experiments are performed showing similar results.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    TgCRND8 mice model

  • Dosaggi

    1-10 mg/kg

  • Somministrazione

    Orally

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14709552/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15940249/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946102/

Convalida del prodotto da parte del cliente

(E) Quantitation of lumen from A-D. (F) RNA isolated from 6d acini and expression of NOTCH1 measured by qRT-PCR in triplicate. P values are * <.01, *** <0.001.

Dati da [ , , Exp Cell Res, 2017, 359(2):384-393 ]

Sellecks LY411575 È stato citato da 46 Pubblicazioni

Stem and progenitor cell proliferation are independently regulated by cell type-specific cyclinD genes [ Nat Commun, 2025, 16(1):5913] PubMed: 40659618
Mechanochemical coupling of cell shape and organ function optimizes heart size and contractile efficiency in zebrafish [ Dev Cell, 2025, S1534-5807(25)00468-X] PubMed: 40774252
Single-nucleus profiling of mouse inner ear aging uncovers cell type heterogeneity and hair cell subtype-specific age-related signatures [ Cell Rep, 2025, 44(6):115781] PubMed: 40440168
Age-dependent glial heterogeneity and traumatic injury responses in a vertebrate brain structure [ Cell Rep, 2025, 44(4):115508] PubMed: 40198221
Distinct mechanisms regulate ventricular and atrial chamber wall formation [ Nat Commun, 2024, 15(1):8159] PubMed: 39289341
The Notch-PDGFRβ axis suppresses brown adipocyte progenitor differentiation in early post-natal mice [ Dev Cell, 2024, 59(10):1233-1251.e5] PubMed: 38569546
Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):53] PubMed: 38225221
Akt3 activation by R-Ras in an endothelial cell enforces quiescence and barrier stability of neighboring endothelial cells via Jagged1 [ Cell Rep, 2024, 43(3):113837] PubMed: 38402584
SOX10 mediates glioblastoma cell-state plasticity [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00258-8] PubMed: 39285246
Molecular mechanism underlying miR-204-5p regulation of adipose-derived stem cells differentiation into cells from three germ layers [ Cell Death Discov, 2024, 10(1):95] PubMed: 38388551

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