Linsitinib (OSI-906)

N. catalogoS1091 Lotto:S109111

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Dati tecnici

Formula

C26H23N5O
Peso molecolare 421.49 Numero CAS 867160-71-2
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 72 mg/mL (170.82 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 6.250mg/ml (14.83mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 125 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Linsitinib (OSI-906) è un inibitore selettivo di IGF-1R con IC50 di 35 nM in saggi acellulari. È modestamente potente per InsR con IC50 di 75 nM e non mostra alcuna attività verso Abl, ALK, BTK, EGFR, FGFR1/2, PKA ecc. Fase 3.
Target
IGF-1R
(Cell-free assay)		 Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IRR
(Cell-free assay)
35 nM 75 nM 75 nM
In vitro Linsitinib (OSI-906) inibisce l'autofosforilazione di IGF-1R e l'attivazione delle proteine di segnalazione a valle Akt, ERK1/2 e S6 chinasi con IC50 da 0,028 a 0,13 μM. Consente una conformazione intermedia della proteina bersaglio attraverso interazioni con l'elica C e mostra una favorevole stabilità metabolica nei microsomi epatici. Questo composto inibisce completamente la fosforilazione sia di IR che di IGF-1R a una concentrazione di 1 μM e inibisce la proliferazione di diverse linee cellulari tumorali, incluso il cancro al polmone non a piccole cellule e la linea cellulare tumorale del cancro colorettale (CRC) con EC50 da 0,021 a 0,810 μM.
In vivo Linsitinib (OSI-906) inibisce la crescita tumorale in un modello murino di xenotrapianto guidato da IGF-1R, con il 100% di TGI e il 55% di regressione a una dose di 75 mg/kg e il 60% di TGI e nessuna regressione a una dose di 25 mg/kg. La sua somministrazione induce diverse emivite di eliminazione in cane, ratto e topo, che sono rispettivamente di 1,18 ore, 2,64 ore e 2,14 ore. Quando somministrato in diverse dosi singole una volta al giorno in ratti Sprague-Dawley femmine e topi CD-1 femmine, rivela che la Vmax non è dose-proporzionale alla sua dose. Questo composto eleva i livelli di glucosio nel sangue a una dose di 25 mg/kg dopo 12 giorni di somministrazione. A una singola dose di 75 mg/kg in un modello murino di xenotrapianto di IGF-1R umano a lunghezza intera (LISN) guidato da IGF-1R, raggiunge la massima inibizione della fosforilazione di IGF-1R (80%) tra 4 e 24 ore con concentrazioni plasmatiche del farmaco di 26,6-4,77 μM. Quando somministrato come dose singola di 60 mg/kg in topi xenotrapiantati NCI-H292, inibisce l'assorbimento del glucosio a 2, 4 e 24 ore post-trattamento in vivo. Inibisce anche la crescita dei tumori in un modello murino di xenotrapianto NCI-H292.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • saggi biochimici di Protein Tyrosine Kinase

    I saggi delle Protein Tyrosine Kinase vengono eseguiti internamente con metodi basati su ELISA (IGF-1R, IR, EGFR e KDR) o presso Upstate Inc. con un metodo radiometrico con ATP a una concentrazione di 100 µM. I saggi ELISA interni utilizzano poli(Glu:Tyr) come substrato legato alla superficie di piastre di saggio a 96 pozzetti e la fosforilazione viene rilevata utilizzando un anticorpo antifosfotirosina coniugato alla perossidasi di rafano. L'anticorpo legato viene quantificato utilizzando ABTS come substrato della perossidasi misurando l'assorbanza a 405/490 nm. Tutti i saggi utilizzano domini catalitici di chinasi ricombinanti purificati. Gli enzimi ricombinanti di IGF-1R o EGFR umani sono espressi come proteina di fusione glutatione S-transferasi NH2-terminale in cellule di insetto e sono purificati internamente. I valori di IC50 sono determinati dal grafico sigmoide dose-risposta della percentuale di inibizione rispetto al log10 della concentrazione del composto. Vengono eseguite un minimo di tre misurazioni, in duplicato, con saggi interni, salvo diversa indicazione. A una concentrazione di 1 µM, questo composto viene profilato rispetto a un pannello di chinasi utilizzando il kit ProfilerProTM Kinase Selectivity Assay Kit.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    MCF7, NCI-H292, Colo-205, HT29, H358, H1703, BxPC3, A673, SW620, DU4475, HepG2 and Hepa-1, RKO 3T3/hulGF-IR and H292 cells

  • Concentrazioni

    0.02-0.8 μM

  • Tempo di incubazione

    3 days

  • Metodo

    For assays of cell proliferation, cells are seeded into 96-well plates in appropriate media containing FCS 10% and incubated for 3 days in the presence of Linsitinib (OSI-906) at various concentrations. Inhibition of cell growth is determined by luminescent quantitation of intracellular ATP content using CellTiterGlo. Data is presented as a fraction of maximal proliferation, calculated by dividing the cellular density in the presence of varying concentrations of this compound by the cellular density of control cells treated with vehicle (DMSO) only.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    IGF-1R-driven full-length human IGF-1R (LISN) xenograft mouse model

  • Dosaggi

    25 mg / kg and 75 mg / kg

  • Somministrazione

    Orally administrated at once-daily oral dose for 14 days

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21425998/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21257723/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Dati da [ Cancer Res , 2013 , 73, 834-843 ]

<p>OSI-906 prevents the emergence and inhibits growth of established hormone-indendent tumors . A and B, MCF-7 cells were injected s.c. into athymic mice supplemented with 14-day release E2 pellets. Mice with no tumors (A) or bearing tumors ≥ 150 mm<sup>3</sup> (B) were randomized to vehicle or OSI-906 (50 mg/kg/day, per os) for 6 weeks. Data are presented as number of tumors formed ; , P = 0.02, Fisher's exact test (A) , or mean tumor volume ± SEM; P < 0.05 versus vehicle, 2-way ANOVA (B). C, tumor-bearing mice from (A) were treated with vehicle or OSI-906 for 3 days. Xenografts were harvested 4 hours after the last dose. Tumor lysates were precipitated with a p-Tyr antibody; p-Tyr pull- downs and tumor lysates were analyzed by immunoblot with the indicated antibodies. D, tumor-bearing mice were imaged before and 4 hours after the initial dose of OSI- 906 by [18 F]FDG -PET. Images from a representative mouse show [18 F]FDG uptake pre- and post–OSI-906 (T-tumor ). Quantification is shown at the bottom.  , P < 0.0001, 2-way ANOVA .</p>

Dati da [ Cancer Res , 2011 , 71, 6773-84 ]

<p> </p><p>(A) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 15 µM AG1024, 1µM PPP or 1µM linsitinib for 24h and cell survival was determined by flow cytometry. Results are shown as mean  ± SEM, n=20. (B)CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 15 µM AG1024 (AG) or 1µM linsitinib (L) and immunoblotted for the expression of phosphorylated IGF1R and IRS-1 (n=6). (C) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 1µM PPP and immunoblotted for the expression of phosphorylated IGF1R and IRS-1 (n=4). (D) CLL B cells purified from freshly isolated or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with 5-15 µM AG1024 and subject to a Western blot analysis using the indicated antibodies. Results are represented as mean±SEM (n=10). Supplementary Figure 1C shows the associated densitometrical analysis after treatment with 15 µM AG1024. (E) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with 10-500nM rhIGF-1 and immunoblotted for the expression of IGF1R, pIGF1R, pAkt, Akt, pERK and Erk. A representative example from four independent experiments is shown.</p>

,

(e) c-peptide from these mice 240 min after respective treatments.

Dati da [ , , Nature, 2018, 560(7719):499-503 ]

Sellecks Linsitinib (OSI-906) È stato citato da 210 Pubblicazioni

Placenta-derived factors contribute to human iPSC-liver organoid growth [ Nat Commun, 2025, 16(1):2493] PubMed: 40082402
Enhanced regenerative and developmental potential of embryonal and stem cell-derived platelets compared to adult platelets [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102297] PubMed: 40795844
Imeglimin suppresses glucagon secretion and induces a loss of α cell identity [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102254] PubMed: 40713970
PI3K-dependent GAB1/Erk phosphorylation renders head and neck squamous cell carcinoma sensitive to PI3Kα inhibitors [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):457] PubMed: 40533463
Linsitinib Decreases Thyrotropin-Induced Thyroid Hormone Synthesis by Inhibiting Crosstalk Between Thyroid-Stimulating Hormone and Insulin-Like Growth Factor 1 Receptors in Human Thyrocytes In Vitro and In Vivo in Mice [ Thyroid, 2025, 35(2):216-224] PubMed: 39718934
Heparan sulfate fine-tuned interleukin-1 (IL-1) signaling inhibits insulin secretion of grafted pancreatic islets [ Sci Adv, 2025, 11(32):eady8566] PubMed: 40779638
Hypoxia-induced histone methylation and NF-κB activation in pancreas cancer fibroblasts promote EMT-supportive growth factor secretion [ bioRxiv, 2025, 2025.01.30.635486] PubMed: 39974981
Disease-relevant upregulation of P2Y1 receptor in astrocytes enhances neuronal excitability via IGFBP2 [ Nat Commun, 2024, 15(1):6525] PubMed: 39117630
Caloric restriction leads to druggable LSD1-dependent cancer stem cells expansion [ Nat Commun, 2024, 15(1):828] PubMed: 38280853
Acinar-ductal cell rearrangement drives branching morphogenesis of the murine pancreas in an IGF/PI3K-dependent manner [ Dev Cell, 2024, 59(3):326-338.e5] PubMed: 38237591

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