LGK974 (WNT974)

N. catalogoS7143 Lotto:S714306

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Dati tecnici

Formula

C23H20N6O
Peso molecolare 396.44 Numero CAS 1243244-14-5
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 79 mg/mL (199.27 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO Corn oil

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 1.350mg/ml (3.41mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 27 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione LGK974 (WNT974) è un potente e specifico inibitore di PORCN che inibisce la segnalazione Wnt con un'IC50 di 0,4 nM nelle cellule TM3, ed è attualmente in Fase 1.
Target
Porcn
(TM3 cells)
In vitro Nel saggio di legame del radioligando PORCN, LGK974 (WNT974) sposta efficacemente [3H]-GNF-1331 con un'IC50 di 1 nM e non mostra citotossicità significativa nelle cellule fino a 20 µM. Mostra attività inibitorie comparabili contro tutti i Wnt testati con IC50 che vanno da 0,05 a 2,4 nM, il che è coerente con la perdita genetica del fenotipo PORCN. Questo composto inibisce specificamente la crescita di tre linee cellulari mutanti RNF43, HPAF-II, PaTu 8988S e Capan-2.
In vivo In un modello murino di tumore MMTV-Wnt1 e in un modello di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo umano (HN30), LGK974 (WNT974) (3 mg/kg) inibisce la segnalazione Wnt in vivo e induce la regressione del tumore senza una significativa perdita di peso corporeo nei topi. Questo composto (5 mg/kg, p.o., BID) inibisce anche la crescita tumorale dei tumori pancreatici mutanti RNF43 (HPAF-II e Capan-2) in vivo.
Caratteristiche Inibitore specifico della Porcupine biodisponibile per via orale, testato in studi clinici di Fase I per il trattamento di neoplasie dipendenti dai ligandi Wnt.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    HPAF-II, PaTu 8988S, and Capan-2 cells

  • Concentrazioni

    ~1 μM

  • Tempo di incubazione

    3 days

  • Metodo

    Cells are plated in growth medium in a 96-well plate at a density of 6,000–12,000 cells per well and treated with DMSO or 1 μM LGK974 (WNT974). After 3 d, the cells are treated with fresh growth medium containing 20 μM EdU, which is included in the Click-iT EdU Alexa Fluor 488 HCS assay kit, and the plate was incubated for 2 h at 37 °C in a humidified atmosphere containing 5% CO2. Cells are fixed with final 4% (mass/vol) paraformaldehyde for 30 min, washed with PBS, permeabilized, and stained with 50 μg/mL Hoechst in PBS for 30 min. After wash, the cells are proceeded to EdU detection according to the instruction of Click-iT EdU assay kit. Triplet wells are performed for each condition.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    A murine MMTV-Wnt1 tumor model and a human head and neck squamous cell carcinoma model (HN30)

  • Dosaggi

    ~3 mg/kg daily

  • Somministrazione

    Oral gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24277854/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23847203/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Nestin silencing inhibits the Wnt/β-catenin signaling in breast CSC. Nestin-si and Nestin-c breast CSC were cultured for 48 h, and the relative levels of target proteins and phosphorylation were determined by western blotting. Data are presented as the mean ± SD of the levels of target proteins vs. the β-actin control, or the phosphorylated vs. the total form, from six separate experiments. In addition, Nestinhigh in the presence or absence of LGK974 (1 nM), Nestinlow in the presence or absence of SB216763 (5 uM), and control CSC were tested for their proliferation via mammosphere formation assays. Quantitative analysis of the formed mammospheres. *P <0.05, vs. the Nestin-c or control, except for specifically indicated. CSC, cancer stem cell; SD, standard deviation.

Dati da [ Breast Cancer Res , 2014 , 16(4), 408 ]

(c) Immunohistochemical images of intestinal sections from E-Rspo2 and R26-rtTA/P-Rspo3 mice treated with either DMSO or LGK974. BrdU was stained for proliferation. Scale bars, 100 μm.

Dati da [ , , Nat Commun, 2017, 8:15945 ]

AP1/Jun noncanonical Wnt activity measured in the presence of LGK974 (porcupine inhibitor) and JNK-IN-8 (JNK inhibitor) (both 1 μM). F: Aldosterone secretion during the same experiment (n=4). Results are expressed in mean SEM, and P values show significance between treatments and baseline control.

Dati da [ , , J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(6): E836-44 ]

(A) Body weight changes over the study by treatment group (LGK low: LGK974 at 3 mg/kg/day; LGK high: LGK974 at 6 mg/kg/kg/day; C59: Wnt-C59). (B) Femur length at necropsy. (C) Total body bone mineral density (BMD) at necropsy. (D) Spine BMD at necropsy.

Dati da [ , , J Endocrinol, 2018, 238(1):13-23 ]

Sellecks LGK974 (WNT974) È stato citato da 94 Pubblicazioni

CD36 enrichment in HER2-positive mesenchymal stem cells drives therapy refractoriness in breast cancer [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):19] PubMed: 39833955
Wnt signaling activation induces CTCF binding and loop formation at cis-regulatory elements of target genes [ Genome Res, 2025, 10.1101/gr.279684.124] PubMed: 40550689
Tamoxifen induces protection against manganese toxicity by REST upregulation via the ER-α/Wnt/β-catenin pathway in neuronal cells [ J Biol Chem, 2025, 301(6):108529] PubMed: 40280417
Developmental signals control chromosome segregation fidelity during pluripotency and neurogenesis by modulating replicative stress [ Nat Commun, 2024, 15(1):7404] PubMed: 39191776
Loss of ARID3A perturbs intestinal epithelial proliferation-differentiation ratio and regeneration [ J Exp Med, 2024, 221(10)e20232279] PubMed: 39150450
Physiological regulation of neuronal Wnt activity is essential for TDP-43 localization and function [ EMBO J, 2024, 43(16):3388-3413] PubMed: 38918634
GPA33 expression in colorectal cancer can be induced by WNT inhibition and targeted by cellular therapy [ Oncogene, 2024, ] PubMed: 39472498
Unbalancing cAMP and Ras/MAPK pathways as a therapeutic strategy for cutaneous neurofibromas [ JCI Insight, 2024, 9(3)e168826] PubMed: 38175707
Higher overall survival rates of oral squamous cell carcinoma treated with metronomic neoadjuvant chemotherapy [ Am J Cancer Res, 2024, 14(3):1033-1051] PubMed: 38590400
Porcupine inhibitors LGK-974 and ETC-159 inhibit Wnt/β-catenin signaling and result in inhibition of the fibrosis [ Toxicol In Vitro, 2024, 104:105986] PubMed: 39647516

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