LCL161

LCL161 si lega agli inibitori delle proteine dell'apoptosi (IAP) con alta affinità e avvia la distruzione di cIAP1 e cIAP2, il che induce ulteriormente l'apoptosi tramite l'attivazione delle caspasi. Questo composto inibisce modestamente la crescita delle cellule che esprimono FLT3-ITD quando somministrato da solo, con una IC50 che varia da ~0,5 μM (cellule Ba/F3-FLT3-ITD) a ~4 μM (cellule MOLM13-luc+). La potenza di questo agente contro il mutante D835Y è osservata essere considerevolmente più alta, con una IC50 di ~50 nM quando testato contro le cellule Ba/F3-D835Y. Il trattamento delle cellule MOLM13-luc+ con una combinazione di questo composto e PKC412 porta a una morte cellulare significativamente maggiore rispetto a ciascun agente da solo, con indici di combinazione Calcusyn che suggeriscono sinergia. PKC412 e questa sostanza chimica inducono l'apoptosi delle cellule MOLM13-luc+. La combinazione di PKC412 e di questo agente porta a una maggiore induzione dell'apoptosi rispetto a ciascun agente da solo. È in grado di superare il salvataggio mediato dallo stroma delle cellule che esprimono FLT3 mutante attraverso una combinazione positiva con PKC412. Questo composto inibisce la crescita delle cellule Ba/F3.p210 con una IC50 di ~100 nM. Ha anche dimostrato attività contro cellule resistenti ai farmaci che esprimono mutazioni puntiformi nelle proteine bersaglio. Questo agente a 1000 nM è in grado di uccidere in gran parte o completamente le linee cellulari derivate da Ba/F3 che conferiscono resistenza a PKC412, che esprimono FLT3-ITD contenente mutazioni puntiformi nella tasca di legame dell'ATP di FLT3. Mostra anche attività a concentrazioni che vanno da 100 a 1000 nM contro cellule Ba/F3 che esprimono varie. [1]

Questo composto è valutato contro le 23 linee cellulari del pannello in vitro del Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) utilizzando 96 ore. Ottiene il 50% di inibizione della crescita contro solo 3 delle 23 linee cellulari PPTP testate a una concentrazione di 10 μM. Le tre linee cellulari includono due linee cellulari di ALL a cellule T (COG-LL-317 e CCRF-CEM) e una linea cellulare di linfoma anaplastico a grandi cellule (Karpas-299), con CCRF-CEM e Karpas-299 che mostrano i valori di IC50 relativi più bassi (rispettivamente 0,25 e 1,6 μM). [2]

Mostra proprietà immunomodulatorie sui sottogruppi immunitari umani. I linfociti T trattati con questo composto dimostrano una secrezione di citochine significativamente aumentata all'attivazione, con scarso effetto sulla sopravvivenza o proliferazione delle cellule T CD4 e CD8. Il trattamento delle cellule mononucleari del sangue periferico con questo agente migliora significativamente il priming delle cellule T naive con peptidi sintetici in vitro. Le cellule dendritiche mieloidi subiscono una maturazione fenotipica con questa sostanza chimica e dimostrano una ridotta capacità di cross-presentare un vaccino basato sull'antigene tumorale. Questi effetti sono potenzialmente mediati da un'attivazione osservata delle vie NF-κB canoniche e non canoniche, in seguito a questo composto con una conseguente upregulation delle molecole anti-apoptotiche. [3]

LCL161 potenzia significativamente la capacità di PKC412 di inibire la crescita delle cellule Ba/F3-FLT3-ITD-luc+ in vivo. Questo composto è anche mostrato combinarsi positivamente con gli agenti chemioterapici standard, Ara-c e doxorubicina, contro le cellule che esprimono FLT3-ITD e contro le cellule che esprimono D835Y. Si ottiene un effetto additivo combinando entrambi i prodotti chimici nella soppressione della crescita leucemica. Questo agente (100 mg/kg) potenzia gli effetti in vivo di dosi alte-moderate sul carico leucemico nei topi. [1]

Questo composto è testato contro i pannelli in vivo del Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) (30 o 75 mg/kg [tumori solidi] o 100 mg/kg [ALL]) somministrato per via orale due volte a settimana. Induce differenze significative nella distribuzione dell'EFS in circa un terzo degli xenoinnesti di tumori solidi (osteosarcoma e glioblastoma), ma non negli xenoinnesti di ALL. Non si osservano risposte tumorali oggettive. In vivo, questa sostanza chimica dimostra un'attività di singolo agente limitata contro i modelli preclinici pediatrici studiati. [2]

• Linee cellulari

  Human T-cell ALL cell lines COG-LL-317

• Concentrazioni

  ~10 μM

• Tempo di incubazione

  96 hours

• Metodo

  In vitro testing is performed using DIMSCAN

• Modelli animali

  CB17SC scid−/− female mice

• Dosaggi

  30 mg/kg

• Somministrazione

  o.g.