Molibresib (I-BET-762)

N. catalogoS7189 Lotto:S718901

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Dati tecnici

Formula

C22H22ClN5O2
Peso molecolare 423.9 Numero CAS 1260907-17-2
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 85 mg/mL (200.51 mM)
Ethanol 85 mg/mL (200.51 mM)
Water 11 mg/mL (25.94 mM)
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Molibresib (I-BET-762, GSK525762, GSK525762A) è un inibitore per le proteine BET con IC50 di ~35 nM in un saggio senza cellule. Sopprime la produzione di proteine proinfiammatorie da parte dei macrofagi e blocca l'infiammazione acuta, ed è altamente selettivo rispetto ad altre proteine contenenti bromodominio.
Target
BET proteins
(Cell-free assay)
35 nM
In vitro Molibresib (I-BET-762) è un inibitore per le proteine BET (bromodomain e dominio extra terminale), BRD2, BRD3 e BRD4, che si lega ai bromodomini tandem di BET con Kd di 50,5–61,3 nM e sposta un peptide H4 tetra-acetilato pre-legato ai bromodomini tandem di BET con IC50 di 32,5–42,5 nM nell'analisi FRET. Questo composto occupa la tasca di legame dell'acetil-lisina delle proteine BET e ne inibisce il legame agli istoni acetilati, interrompendo così la formazione di complessi di cromatina essenziali per l'espressione dei geni infiammatori. Il trattamento con esso durante i primi 2 giorni di differenziazione altera la produzione di citochine delle cellule T CD4+, sovraregolando l'espressione di diversi prodotti genici antinfiammatori e sottoregolando l'espressione di diverse citochine proinfiammatorie.
In vivo Molibresib (I-BET-762) conferisce protezione contro lo shock endotossico indotto da lipopolisaccaridi e la sepsi indotta da batteri. Una singola dose di questo composto applicata 1,5 ore dopo l'iniezione di LPS cura i topi, e iniezioni due volte al giorno per 2 giorni li proteggono dalla morte causata da sepsi. Il trattamento limitato con esso esclusivamente durante il priming precoce ha inibito la capacità delle cellule T 2D2 differenziate Th1 di indurre neuroinfiammazione in un modello murino di encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE).

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Titolazioni per trasferimento di energia di risonanza di fluorescenza (FRET)

    Titolazioni per trasferimento di energia di risonanza di fluorescenza (FRET). Molibresib (I-BET-762) è titolato contro BRD2 (200 nM), BRD3 (100 nM) e BRD4 (50 nM) in 50 mM HEPES pH7.5, 50 mM NaCl, 0.5 mM CHAPS in presenza di peptide istone H4 tetra-acetilato (200 nM). Dopo equilibrazione per 1 ora, l'interazione proteina bromodominio:peptide viene rilevata usando FRET in seguito all'aggiunta di 2 nM di streptavidina marcata con criptato di Europio e 10 nM di anticorpo anti-6His marcato con XL-665 in tampone di saggio contenente 0,05% (v/v) BSA e 400 mM KF. Le piastre vengono lette usando un lettore di piastre Envision (eccitazione 320 nm, emissione 615 nm e 665 nm).
Saggio cellulare:[2]
  • Linee cellulari

    CD4+ T cells

  • Concentrazioni

    ~500 nM

  • Tempo di incubazione

    60–72 h

  • Metodo

    CD4+ T cells are isolated from lymph nodes and spleens of 10- to 12-wk old mice and activated with plate bound anti-CD3 and anti-CD28 antibodies in the presence of indicated cytokines. During the 60–72 h of initial activation, Molibresib (I-BET-762) is included. Over the course of 5 d of T-cell culture and expansion, the compound is diluted 12-fold relative to the starting concentrations.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Mouse

  • Dosaggi

    30 mg/kg

  • Somministrazione

    i.v.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21068722/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22912406/

Convalida del prodotto da parte del cliente

PECAPJ49 parental and cetuximab-resistant clones were treated with 100 nmol/L cetuximab ± 800 nmol/L I-BET-762(IBET) for 72 hours. Cells were stained with crystal violet and quantified as described in Materials and Methods (n = 3; *, P < 0.02). Figures are representative of three independent experiments.

Dati da [ , , Cancer Res, 2018, 78(15):4331-4343 ]

A., B. and C. Dose response curves of MPNST-derived cell lines treated with three bromodomain inhibitors: JQ1, OTX015 and I-BET-762.

Dati da [ , , Oncotarget, 2016, 7(24):35753-35767 ]

Sellecks Molibresib (I-BET-762) È stato citato da 40 Pubblicazioni

Bromodomain Protein Inhibition Protects β-Cells from Cytokine-Induced Death and Dysfunction via Antagonism of NF-κB Pathway [ Cells, 2024, 13(13)1108] PubMed: 38994961
BET inhibition revealed varying MYC dependency mechanisms independent of gene alterations in aggressive B-cell lymphomas [ Clin Epigenetics, 2024, 16(1):185] PubMed: 39702340
Combination drug screen targeting glioblastoma core vulnerabilities reveals pharmacological synergisms [ EBioMedicine, 2023, 95:104752] PubMed: 37572644
Regulation of the WNT-CTNNB1 signaling pathway by severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in a cap-snatching manner [ mBio, 2023, e0168823.] PubMed: 37882780
High-Content and High-Throughput Clonogenic Survival Assay Using Fluorescence Barcoding [ Cancers -Basel), 2023, 15(19)4772] PubMed: 37835466
Pan-cancer analysis of super enhancer-induced PRR7-AS1 as a potential prognostic and immunological biomarker [ Front Genet, 2023, 14:1160599] PubMed: 37091809
Exploration de la réponse moléculaire à l'inhibition des protéines BET dans les lymphomes B réfractaires [ HAL OPEN SCIENCE, 2023, ] PubMed: None
Proteogenomics refines the molecular classification of chronic lymphocytic leukemia [ Nat Commun, 2022, 13(1):6226] PubMed: 36266272
BRD4 promotes resection and homology-directed repair of DNA double-strand breaks [ Nat Commun, 2022, 13(1):3016] PubMed: 35641523
Drug-microenvironment perturbations reveal resistance mechanisms and prognostic subgroups in CLL [ Mol Syst Biol, 2022, 18(8):e10855] PubMed: 35959629

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