Savolitinib (AZD6094)

Il Volitinib presenta una squisita selettività chinasica e un'eccellente potenza[1]. Il Volitinib mostra un profilo altamente selettivo in un panel di linee cellulari gastriche, inibendo potentemente la crescita cellulare solo in quelle linee con cMET disregolato (valori di EC50 0,6 nM/L-12,5 nM/L)[2]. Il Volitinib ha un'alta permeabilità di membrana senza trasporto di efflusso attraverso il monostrato cellulare Caco-2 ed esibisce una trascurabile inibizione della P-gp (IC50 > 17 M). Il Volitinib non mostra inibizione significativa reversibile o basata sul meccanismo del CYP nei microsomi epatici umani e nessuna induzione di CYP1A2 e CYP3A4 negli epatociti umani[3].

In uno studio farmacocinetico sui topi (topi ICR maschi), la clearance del composto è di 4,28 L/(h·kg) e l'emivita è di 1,7 h. Nonostante la sua moderata biodisponibilità orale (F = 27,2%), l'esposizione plasmatica complessiva è molto più alta. Il Volitinib dimostra un'inibizione della crescita tumorale dose-dipendente in un modello di xenotrapianto sottocutaneo U87MG[1]. Il suo trattamento porta a una modulazione farmacodinamica della segnalazione di c-MET e a una potente stasi tumorale in 3/3 modelli di xenotrapianto tumorale derivati da pazienti con cancro gastrico con cMET disregolato, ma ha un'attività trascurabile in un modello di controllo del cancro gastrico[2]. Il Volitinib ha un tasso di legame alle proteine plasmatiche moderato (60%~70% in ratto, cane e umano; 40% in topo; 80% in scimmia) ed esibisce un'ampia distribuzione a diversi organi nel ratto, con alte esposizioni nel fegato e nel rene, molto basse nel cervello, nel midollo spinale e nei testicoli rispetto al livello plasmatico. Negli studi di PK su topo, ratto e cane, il Volitinib mostra un rapido assorbimento orale (Tmax<2,5 h) con alte esposizioni e un'accettabile biodisponibilità del 27,2%, 42,6% e 86,3%, rispettivamente. La clearance in vivo (CL) è di 11,0, 11,8 e 3,5 mL/min/kg rispettivamente in topo, ratto e cane, rivelando un basso rapporto di estrazione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 0,4, 1,4 e 1,4 L/kg in queste specie, rispettivamente, indicando un modello di distribuzione da moderato a basso. Il Volitinib mostra anche una farmacocinetica lineare (PK) nei dosaggi da 1 a 25 mg/kg nel ratto e da 2 a 10 mg/kg nel cane. Il cibo non influisce quasi per nulla sul suo profilo PK nel cane. Al contrario, il Volitinib nella scimmia mostra un rapporto di estrazione notevolmente alto (CL=17,2 mL/min/kg) coerente con il risultato del metabolismo in vitro. Considerando il rapido assorbimento del Volitinib (Tmax=1,9 h) e la distribuzione moderatamente bassa (Vss=0,7 L/kg), la scarsa biodisponibilità orale (1,9%) del Volitinib nella scimmia è considerata il risultato di un'eccessiva estrazione di primo passaggio. Nel complesso, il Volitinib presenta proprietà PK/ADME precliniche favorevoli[3].

• Linee cellulari

  NCI-H441 cells

• Concentrazioni

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• Tempo di incubazione

  1 h

• Metodo

  NCI-H441 cells are plated at a density of 15,000 cells/well in RPMI-1640 medium with 10% FBS in 96-well plates. After incubation overnight, cells are then treated with serially diluted test compounds at 37 ℃ for 1 h. Then the medium is removed, and cells are lysed in 100 μL/well lysis buffer.The plates containing cell lysate are kept at -80℃ overnight. The next day, the plates are thawed on ice, mixed gently. 25 μL/well of lysates are added into the assay plates pre-coated with anti-p-Met antibody to detect p-c-Met signal. p-c-Met level is determined at 450 nm and 570 nm.

• Modelli animali

  Female athymic mice

• Dosaggi

  1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.)

• Somministrazione

  oral administration/i.v.