Olverembatinib (GZD824) dimesylate

N. catalogoS7194 Lotto:S719401

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Dati tecnici

Formula

C29H27F3N6O.2CH4O3S
Peso molecolare 724.77 Numero CAS 1421783-64-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (137.97 mM)
Water 100 mg/mL (137.97 mM)
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
Saline

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 20.000mg/ml (27.59mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 20 mg of this product to 1 ml of physiological saline (0.9% NaCL solution), mix evenly to make it clear, The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Olverembatinib (GZD824) dimesylate è un nuovo inibitore di Bcr-Abl biodisponibile per via orale per Bcr-Abl(WT) e Bcr-Abl(T315I) con IC50 di 0,34 nM e 0,68 nM, rispettivamente.
Target
Abl (Q252H) Abl (E255K) Abl (M351T) Abl Abl (H396P) Visualizza altro
0.15 nM 0.27 nM 0.29 nM 0.34 nM 0.35 nM
In vitro GZD824 inibisce potentemente la crescita delle cellule Ba/F3 che esprimono Bcr-Abl wildtype con IC50 di 1,0 nM. Altamente coerente con l'inibizione biochimica della chinasi e l'elevata affinità di legame proteico, GZD824 inibisce anche fortemente la proliferazione delle cellule Ba/F3 che esprimono il mutante Bcr-AblT315I e altri 14 mutanti Bcr-Abl rilevanti per la resistenza. Inoltre, GZD824 sopprime efficacemente l'attivazione di Bcr-Abl così come di Crkl e STAT5 a valle in modo concentrazione-dipendente nelle cellule K562 CML.
In vivo GZD824, a dosi di 5 e 10 mg/kg/die, inibisce in modo dose-dipendente la crescita tumorale nel xenotrapianto tumorale K562 e nel modello di xenotrapianto Ku812 senza mortalità o significativa perdita di peso corporeo. Inoltre, GZD824 (20 mg/kg/die) sopprime la crescita tumorale nei topi portatori di cellule Ba/F3 alloinnestate che esprimono Bcr-AblWT e Bcr-AblT315I.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggio Z′-Lyte basato su FRET per la rilevazione della fosforilazione del substrato peptidico

    Le chinasi ABL1, ABL1(E255K), ABL1 (G250E), ABL1(T315I) e ABL1(Y253F) sono P3049, PV3864, PV3865, PV3866 e PV3863 sono proteine ricombinanti umane a lunghezza intera espresse in cellule di insetto e marcate con istidina. Le attività di inibizione degli inibitori contro Abl1 e i suoi mutanti vengono eseguite in piastre a 384 pozzetti utilizzando il sistema di saggio Z′-Lyte basato su FRET. Brevemente, il substrato della chinasi viene diluito in 5 μL di tampone di reazione della chinasi; e la chinasi viene aggiunta. I composti (10 nL) con le concentrazioni indicate vengono quindi consegnati alla reazione utilizzando un manipolatore di liquidi Echo, e la miscela viene incubata per 30 min a temperatura ambiente. Quindi vengono aggiunti 5 μL di soluzione di ATP 2X per iniziare la reazione, e la miscela viene ulteriormente incubata per 2 ore a temperatura ambiente. Le reazioni risultanti contengono 10 μM (per Abl1 wild-type e mutanti Y253F, Q252H, M351T e H396P) o 5 μM (per mutanti E255K, G250E, T315I) di ATP, 2 μM di substrato peptidico Tyr2 in 50 mM HEPES (PH 7.5), 0,01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,0247 μg/mL Abl1 e inibitori, se appropriato. Quindi, vengono aggiunti 5 μL di reagente di sviluppo, e la miscela viene incubata per 2 ore a temperatura ambiente prima di aggiungere 5 μL di soluzione di arresto. Il rapporto del segnale di fluorescenza di 445 nm (cumarina)/520 nm (fluoresceina) viene esaminato su un lettore multietichetta EnVision. I dati vengono analizzati utilizzando Graphpad Prism5. I dati sono il valore medio di tre esperimenti.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    Ba/F3 cells expressing wildtype and mutant Bcr-Abl

  • Concentrazioni

    0-50 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells in the logarithmic phase are plated in 96-well culture dishes. Twenty-four hours later, cells are treated with the corresponding compounds or vehicle control at the indicated concentration for 72 h. CCK-8 is added into the 96-well plates (10 μL/well) and incubated with the cells for 3 h. OD450 and OD650 are determined by a microplate reader. Absorbance rate (A) for each well is calculated as OD450 – OD650. The cell viability rate for each well is calculated as V% = (As – Ac)/(Ab – Ac) × 100%, and the data were further analyzed using Graphpad Prism5. The data are the mean value of the three experiments. As is the absorbance rate of the test compound well, Ac is the absorbance rate of the well without either cell or test compound, and Ab is the absorbance rate of the well with cell and vehicle control.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Mice xenograft or allograft tumor models using K562 and transformed Ba/F3 cells expressing native Bcr-Abl or Bcr-Abl mutants.

  • Dosaggi

    ~20 mg/kg

  • Somministrazione

    oral gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23301703/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>B. Western blot analysis of phosphorylated Akt, S6 and CrkL in T-ALL cell lines treated for 4 h with 2 μM Imatinib or Nilotinib or 0.1 μM GZD824. Twenty-five μg of protein were blotted to each lane. β-Actin documented equal lane loading. Imatinib, Nilotinib and GZD824 were abbreviated in IMA, NIL and GZD.</p>

, , Oncotarget, 2016, 7(48):79842-79853

Sellecks Olverembatinib (GZD824) dimesylate È stato citato da 6 Pubblicazioni

c-Abl kinase regulates neutrophil extracellular trap formation and lung injury in abdominal sepsis [ Lab Invest, 2021, 10.1038/s41374-021-00683-6] PubMed: 34732849
GZD824 Inhibits GCN2 and Sensitizes Cancer Cells to Amino Acid Starvation Stress [ Mol Pharmacol, 2020, 98(6):669-676] PubMed: 33033108
c-Abl kinase regulates neutrophil extracellular trap formation, inflammation, and tissue damage in severe acute pancreatitis. [ J Leukoc Biol, 2019, 106(2):455-466] PubMed: 30861207
The Lung is a Host Defense Niche for Immediate Neutrophil-Mediated Vascular Protection. [ Sci Immunol, 2017, 2(10)] PubMed: 28626833
PI3K isoform inhibition associated with anti Bcr-Abl drugs shows in vitro increased anti-leukemic activity in Philadelphia chromosome-positive B-acute lymphoblastic leukemia cell lines. [ Oncotarget, 2017, 8(14):23213-23227] PubMed: 28390196
Synergistic effects of selective inhibitors targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway or NUP214-ABL1fusion protein in human Acute Lymphoblastic Leukemia. [Simioni C, et al. Oncotarget, 2016, 7(48):79842-79853] PubMed: 27821800

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