GSK923295

N. catalogoS7090 Lotto:S709001

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Dati tecnici

Formula

C32H38ClN5O4
Peso molecolare 592.13 Numero CAS 1088965-37-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (168.88 mM)
Ethanol 100 mg/mL (168.88 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 5.000mg/ml (8.44mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 0.625mg/ml (1.06mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 12.5 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione GSK923295 è un inibitore allosterico specifico, primo della sua classe, dell'ATPasi del motore kinesin CENP-E con un Ki di 3,2 nM, e meno potente per i mutanti I182 e T183. Questo composto induce apoptosi post-mitotica. Fase 1.
Target
CENP-E
(Cell-free assay)
3.2 nM(Ki)
In vitro

GSK923295 è il primo inibitore potente e selettivo della chinesina mitotica CENP-E (proteina associata al centromero-E). Questo composto è in competitivo con ATP e microtubuli (MT), inibendo l'attività ATPasica di CENP-E stimolata da MT con un Ki di 3,2 nM, altamente selettivo rispetto ad altre chinesine. Inibisce il rilascio di fosfato inorganico e stabilizza l'interazione del dominio motore di CENP-E con i microtubuli, riducendo la velocità di dissociazione di CENP-E da MT (koff, MT) promossa dall'ATP di oltre 50 volte. Questa sostanza chimica causa il fallimento dell'allineamento dei cromosomi in metafase e induce l'arresto mitotico. È un potente inibitore della crescita delle cellule tumorali, con un GI50 medio di 253 nM e un GI50 mediano di 32 nM per 237 linee cellulari tumorali. Questo composto inibisce la crescita delle cellule tumorali in modo più efficace quando anche la segnalazione della chinasi proteica attivata da mitogeni (MEK/ERK) è inibita.

In vivo

GSK923295 produce chiari aumenti nell'abbondanza di figure mitotiche e corpi apoptotici sparsi nei tumori. Questo composto provoca un aumento dose-dipendente del rapporto tra nuclei 4n e 2n. Esibisce un'attività antitumorale robusta e dose-dipendente contro xenotrapianti Colo205, incluse regressioni parziali e complete alla dose di 125 mg/kg. Dimostra una significativa attività antitumorale contro modelli di tumori solidi, inducendo CR in xenotrapianti di sarcoma di Ewing, rabdoide e rabdomiosarcoma, e può essere un prezioso bersaglio terapeutico nel cancro pediatrico.

Caratteristiche Primo potente inibitore selettivo di CENP-E testato in studi clinici di Fase I per il trattamento di tumori refrattari.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Enzimologia

    I domini motori della chinesina sono espressi in Escherichia coli BL21(DE3) e purificati. Le proteine CENP-E includono i residui 2–340 con un tag 6-His C-terminale. Tutti gli studi che utilizzano MT sono condotti in tampone PEM25 [25 mM PipesK+ (pH 6,8), 2 mM MgCl2, 1 mM EGTA]. L'IC50 per l'inibizione allo stato stazionario è determinato a 500 μM ATP, 5 μM MT e 1 nM CENP-E in tampone PEM25.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    Tumor cell lines

  • Concentrazioni

    ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    72 h

  • Metodo

    Cell-growth inhibition assays are performed by MDS in 384-well plates, and DNA content of fixed cells stained with DAPI using an Incell 1000 is analyzed. DNA content is determined 24 h after seeding (T0) and after exposure to varying concentrations of drug for an additional 72 h (T72). All T72 measurements are normalized to T0. Curves are analyzed using the XLfit curve-fitting tool to determine the concentration of this compound yielding 50% growth inhibition relative to T0 and Ymax values (GI50).
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    mice bearing xenografts of the Colo205 colon tumor-cell line

  • Dosaggi

    125 mg/kg, two cycles of three daily injections separated by 1 week

  • Somministrazione

    i.p.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20167803/
  • http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/ml900018m
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21584937/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22948716/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>(f) HeLa cells were treated with mitotic kinesin CENP-E inhibitor GSK923295 (50 nM) for 1 h to generate misaligned kinetochores. After fixation, cells were stained for ACA, tubulin, and TIP60. Statistical significance was tested by two-sided t-test and represented by asterisks corresponding to ***, p < 0.001. Scale bars, 5 μm.</p>

, , Nat Chem Biol, 2016, 12(4):226-32.

Sellecks GSK923295 È stato citato da 37 Pubblicazioni

Epigenetic Heritability of Cell Plasticity Drives Cancer Drug Resistance through a One-to-Many Genotype-to-Phenotype Paradigm [ Cancer Res, 2025, 85(15):2921-2938] PubMed: 40499006
Epigenetic Heritability of Cell Plasticity Drives Cancer Drug Resistance through a One-to-Many Genotype-to-Phenotype Paradigm [ Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-25-0999] PubMed: 40499006
Small-molecule inhibition of kinesin KIF18A reveals a mitotic vulnerability enriched in chromosomally unstable cancers [ Nat Cancer, 2024, 5(1):66-84] PubMed: 38151625
Spatial control of the APC/C ensures the rapid degradation of cyclin B1 [ EMBO J, 2024, 43(19):4324-4355] PubMed: 39143240
A conserved CENP-E region mediates BubR1-independent recruitment to the outer corona at mitotic onset [ Curr Biol, 2024, 34(5):1133-1141.e4] PubMed: 38354735
A farnesyl-dependent structural role for CENP-E in expansion of the fibrous corona [ J Cell Biol, 2024, 223(1)e202303007] PubMed: 37934467
Simple aneuploidy evades p53 surveillance and promotes niche factor-independent growth in human intestinal organoids [ Mol Biol Cell, 2024, 35(8):br15] PubMed: 38985518
Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei [ Nature, 2023, 619(7968):176-183] PubMed: 37286593
Alternative CDC20 translational isoforms tune mitotic arrest duration [ Nature, 2023, 617(7959):154-161] PubMed: 37100900
Molecular landscape and functional characterization of centrosome amplification in ovarian cancer [ Nat Commun, 2023, 14(1):6505] PubMed: 37845213

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