In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile. * Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto. * Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)
Preparazione delle soluzioni stock
Attività biologica
Descrizione
GSK583 è un inibitore altamente potente e selettivo della RIP2 kinase con una IC50 di 5 nM. Questo composto inibisce anche la produzione di TNF-α e di IL-6 con una IC50 di ~200 nM in colture di espianti.
Target
RIP2 (Cell-free assay)
RIP3 (Cell-free assay)
5 nM
16 nM
In vitro
GSK583 possiede un'affinità di legame comparabile per la RIP3 kinase, come dimostrato da un saggio di legame FP interno configurato in modo simile al saggio FP di RIP2 (RIP2 FP IC50 = 5 nM; RIP3 FP IC50 = 16 nM). Nonostante questa potente attività biochimica contro la RIP3 kinase, questo composto mostra poca o nessuna inibizione della morte cellulare necroptica dipendente da RIP3 in un saggio cellulare fino a una concentrazione di 10 μM. Inibisce potentemente e in modo dose-dipendente la produzione di Tumor necrosis factor-alpha (TNFα) stimolata da MDP con una IC50 = 8 nM in monociti umani primari. Dopo il trattamento con questa sostanza chimica a 1 μM, si osserva poca inibizione della segnalazione pro-infiammatoria all'attivazione dei Toll-like receptors (TLR2, TLR4, TLR7) o dei recettori delle citochine (IL-1R, TNFR), ma si osserva una completa inibizione all'attivazione dei recettori NOD1 e NOD2, che segnalano in modo dipendente da RIP2. Sebbene abbia un'eccellente selettività chinasica, questo composto inibisce sia il canale hERG che il Cyp3A4, il che ne preclude l'ulteriore progressione come candidato farmaco.
In vivo
GSK583 ha una bassa clearance, volumi di distribuzione moderati e una biodisponibilità orale moderata sia nel ratto che nel topo. Anche se questo composto non produrrebbe una risposta farmacodinamica umana entro un intervallo di dosi accettabile, il che esclude questa molecola da un'ulteriore sviluppo come candidato farmaco, la PK orale nel ratto e nel topo fornisce un'esposizione sistemica sufficiente per l'uso come molecola strumento preclinico in vivo in un modello di sfida dell'infiammazione acuta.
To assess cellular selectivity, monocytes are pretreated with this compound for 30 min, then stimulated for 6 h with ligands which selectively agonize NLRs NOD1, NOD2; Toll-like receptors TLR, TLR4, TLR7, or cytokine receptors IL-1R, TNFR. Release of pro-inflammatory cytokines, either TNFα (NOD2, TLR2, TLR4, IL1R) or IL-8 (NOD1, TLR7, TNFR), is measured by immunoassay. Percent inhibition and/or IC50 values are calculated.
NOD1/RIP2 signalling enhances the microglia-driven inflammatory response and undergoes crosstalk with inflammatory cytokines to exacerbate brain damage following intracerebral haemorrhage in mice
[ J Neuroinflammation, 2020, 17(1):364]
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