GSK2256098

GSK2256098 è stato sviluppato per inibire l'attività di FAK attraverso il targeting del sito di fosforilazione di FAK, tirosina (Y) 397. Dopo un'incubazione di 30 minuti, questo composto inibisce l'attività di FAK o la fosforilazione di Y397 in linee cellulari tumorali, OVCAR8 (ovaio), U87MG (cervello) e A549 (polmone), con valori di IC50 di 15, 8,5 e 12 nM, rispettivamente. Inoltre, i dati suggeriscono che l'inibizione cellulare di FAK da parte di questa sostanza chimica può verificarsi già dopo 30 minuti nelle cellule coltivate e durare fino a 12 ore negli xenotrapianti tumorali di topo. La sua inibizione dell'attività della FAK chinasi può diminuire l'attività di Akt ed ERK. La segnalazione PI3K/Akt ed ERK contribuisce alla sopravvivenza cellulare, implicando un valore farmacologico di questo composto nell'attenuazione delle vie di sopravvivenza anormali in tipi specifici di cellule PDAC. Può promuovere l'apoptosi nelle cellule L3.6P1 attraverso vie legate alla caspasi-9/PARP. Attenua la crescita anomala e la motilità aberrante delle cellule PDAC in modo specifico per FAK[1].

Questo composto inibisce anche la crescita, la migrazione e l'invasione e induce l'apoptosi in un sottogruppo di linee cellulari di GBM[2].

Studi farmacocinetici (PK) in topi e ratti con una barriera emato-encefalica intatta indicano che la penetrazione di GSK2256098 nel SNC è scarsa. Tuttavia, raggiunge concentrazioni nel tumore di pazienti con GBM (glioblastoma) che superano quelle associate all'attività preclinica[2].

Questo composto ha un profilo di sicurezza accettabile, evidenza di coinvolgimento del bersaglio a dosi pari o inferiori alla MTD (dose massima tollerata) e attività clinica in pazienti con mesotelioma, in particolare quelli con perdita di merlina[3].

Nel modello murino ortotopico di Ishikawa, il trattamento con questo composto si traduce in pesi tumorali inferiori e meno metastasi rispetto ai topi inoculati con cellule Hec1A. I tumori trattati con questa sostanza chimica hanno una minore densità microvascolare (CD31), una minore proliferazione cellulare (Ki67) e tassi di apoptosi (TUNEL) più elevati nel modello di Ishikawa rispetto al modello Hec1a. Potrebbe essere terapeuticamente benefico per i pazienti con cancro uterino mutato PTEN, e PTEN rappresenta un potenziale biomarcatore predittivo[4].

• Linee cellulari

  PDAC(pancreatic ductal adenocarcinoma) cells

• Concentrazioni

  0.1–10 μM

• Tempo di incubazione

  48 or 72 h

• Metodo

  PDAC cells are cultured on a 6-well plate. When cell confluence reachs about 70% in regular medium, the cells are incubated in the medium containing 0.1-10 μM GSK2256098 for 48 or 72 hr. At the end of treatments, cells are re-seeded and kept for 9 d Then, the cells are stained using Clonogenic Reagent, and the blue colonies are counted.