GSK1838705A

N. catalogoS2703 Lotto:S270303

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Dati tecnici

Formula

C27H29FN8O3
Peso molecolare 532.57 Numero CAS 1116235-97-2
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 107 mg/mL (200.91 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
15% Captisol citrate vehicle

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 10.000mg/ml (18.78mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 15% Captisol+citrate vehicle clear solution, and mix evenly to make it a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione GSK1838705A è un potente inibitore di IGF-1R con IC50 di 2,0 nM, modestamente potente verso IR e ALK con IC50 di 1,6 nM e 0,5 nM, rispettivamente, e poca attività verso altre Protein Tyrosine Kinase.
Target
ALK
(Cell-free assay)		 Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IGF-1R
(Cell-free assay)
0.5 nM 1.6 nM 2 nM
In vitro GSK1838705A inibisce potentemente e in modo ATP-competitivo IGF-1R e IR con valori di appKi di 0,7 nM e 1,1 nM, rispettivamente. Nelle cellule, questo composto inibisce potentemente la fosforilazione di IGF-1R e IR indotta dal ligando con IC50 di 85 nM e 79 nM, rispettivamente. Mostra un significativo effetto antiproliferativo in un pannello di linee cellulari derivate da tumori solidi ed ematologici come le cellule L-82, SUP-M2, SK-ES e MCF-7 con EC50 di 24 nM, 28 nM, 141 nM e 203 nM, rispettivamente. Questa sostanza chimica mostra un accumulo di cellule MCF-7 e NCl-H929 prevalentemente nella fase G1 (2N) del ciclo cellulare. Inibisce anche ALK con Ki di 0,35 nM e sopprime la proliferazione delle cellule di fusione nucleofosmina (NPM)-ALK con EC50 di 24-88 nM. Questo composto inibisce potentemente la fosforilazione di NPM-ALK nelle cellule Karpas-299 e SR-786, mentre ha un effetto modesto sulla fosforilazione di STAT3.
In vivo Nei topi portatori di tumore NIH-3T3/LISN, il trattamento orale di GSK1838705A (60 mg/kg) causa un'inibizione della crescita tumorale del 77%, senza una significativa perdita di peso. Nei topi portatori di tumore COLO 205, l'inibizione della crescita tumorale da parte di questo composto (30 mg/kg) è dell'80%. Inoltre, l'efficacia antitumorale di questa sostanza chimica è osservata anche nei topi portatori di xenotrapianto HT29 o xenotrapianto BxPC3. Nei topi, questo composto (60 mg/kg) porta a un aumento transitorio di 2 volte dei livelli di glucosio nel sangue inibendo la segnalazione di IR. Esso (60 mg/kg) inibisce la crescita di xenotrapianti Karpas-299 stabiliti con il 93% di inibizione della crescita tumorale, senza alcun effetto sul peso dei ratti.
Caratteristiche Un inibitore chinasico a piccole molecole di IGF-1R e del recettore dell'insulina.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi chinasici

    Proteine marcate con glutatione S-transferasi espresse in baculovirus che codificano il dominio intracellulare di IGF-1R (amminoacidi 957-1367) e IR (amminoacidi 979-1382) vengono utilizzate per la determinazione delle IC50 mediante un saggio di fluorescenza omogenea risolta nel tempo. Un saggio di legame su filtro viene utilizzato per le determinazioni di appKi utilizzando chinasi IGF-1R e IR attivate. Il profilo di selettività chinasica esteso di questo composto viene eseguito mediante screening nel pannello KinaseProfiler.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    L-82, SUP-M2, SK-ES and MCF-7

  • Concentrazioni

    0 to 10 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells are seeded in 96-well dishes, incubated overnight at 37 °C, and treated with DMSO or GSK1838705A for 72 hours. For the NIH-3T3/LISN proliferation assays, cells are seeded on collagen-coated 96-well tissue culture plates and allowed to adhere for 24 hours. The medium is replaced with serum-free medium and the cells are treated with this compound for 2 hour. Cells are incubated for 72 hours after addition of IGF-I (30 ng/mL). Cell proliferation is quantified using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay. IC50s are determined from cytotoxicity curves using a four-parameter curve fit software package (XLfit4
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    L-82, SUP-M2, SK-ES and MCF-7 cells are injected s.c. into the right flank of CD1 or SCID mice.

  • Dosaggi

    ≤60 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825801/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>GSK1838705A suppresses glioma tumor growth and induces apoptosis in vivo. (A) Following inoculation of U87MG cells, formulated vehicle control or GSK1838705A (4 and 8 mg/kg) was injected into the corresponding group of nude mice (n=6/group) once daily. The tumors were measured every other day for 11 days and the tumor volumes were calculated. Starting on day 7, the differences between the treatment groups (4 and 8 mg/kg) and the vehicle control group were significant (P<0.05). (B) Body weights of the mice during the course of treatment were measured as an indication of significant cytotoxic effects. The data are expressed as the mean ± standard deviation. No significant differences are observed between any two of the groups during the course of treatment. (C) At the end of treatment, the tumors were harvested. GSK1838705A (8 mg/kg) induced the apoptosis of tumor cells in vivo, determined using a TUNEL assay (green) and nuclear staining with Hoechst (blue). Representative images are shown (magnification, ×40). TUNEL, terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling.</p>

, , Mol Med Rep, 2015, 12(4):5641-6.

Protective effect of IGF1 on Sorafenib or VK1-mediated actin cytoskeleton redistribution in HCC cells. PLC/PRF/5 and HLF cells were stained with DyLight 554 Phalloidin after treatment with 1 μM Sorafenib, 12 μM VK1 or 1 μM GSK1838705A (GSK) for 24 h alone or in combination with 40 ng/ml IGF1. Scale bar: 100 μm.

Dati da [ , , Cell Oncol (Dordr), 2018, 41(3):283-296 ]

Sellecks GSK1838705A È stato citato da 18 Pubblicazioni

IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells [ Sci Signal, 2022, 15(747):eabj5879] PubMed: 35973030
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Efficient suppression of NRAS-driven melanoma by co-inhibition of ERK1/2 and ERK5 MAPK pathways. [ J Invest Dermatol, 2020, 3 pii: S0022-202X(20)31407-X] PubMed: 32376279
Gene Essentiality Profiling Reveals Gene Networks and Synthetic Lethal Interactions with Oncogenic Ras. [ Cell, 2019, 36(2):179-193] PubMed: 28162770
A Pharmacogenomic Landscape in Human Liver Cancers. [ Cancer Cell, 2019, 36(2):179-193] PubMed: 31378681
Divergent Polypharmacology-Driven Cellular Activity of Structurally Similar Multi-Kinase Inhibitors through Cumulative Effects on Individual Targets [ Cell Chem Biol, 2019, 10.1016/j.chembiol.2019.06.003] PubMed: 31257184
Extracellular Glutamate-Induced mTORC1 Activation via the IR/IRS/PI3K/Akt Pathway Enhances the Expansion of Porcine Intestinal Stem Cells [ J Agric Food Chem, 2019, 67(34):9510-9521] PubMed: 31382738
Ramucirumab and GSK1838705A Enhance the Inhibitory Effects of Low Concentration Sorafenib and Regorafenib Combination on HCC Cell Growth and Motility. [ Cancers (Basel), 2019, 11(6)] PubMed: 31181647
Strong enhancement by IGF1-R antagonists of hepatocellular carcinoma cell migration inhibition by Sorafenib and/or vitamin K1 [D'Alessandro R, et al. Cell Oncol (Dordr), 2018, 41(3):283-296] PubMed: 29470830
IGF-1R tyrosine kinase inhibitors and Vitamin K1 enhance the antitumor effects of Regorafenib in HCC cell lines. [ Oncotarget, 2017, 8(61):103465-103476] PubMed: 29262576

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