Golvatinib (E7050)

N. catalogoS2859 Lotto:S285901

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Dati tecnici

Formula

C33H37F2N7O4
Peso molecolare 633.69 Numero CAS 928037-13-2
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 20 mg/mL (31.56 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%propylene glycol 5%Tween80 65%D5W

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 30.000mg/ml (47.34mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified propylene glycol stock solution to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Golvatinib (E7050) è un doppio inibitore di c-Met e VEGFR-2 con IC50 rispettivamente di 14 nM e 16 nM. Questo composto non inibisce la crescita di HUVEC stimolate da bFGF (fino a 1000 nM) ed è attualmente in studi di Fase 1/2.
Target
c-Met VEGFR2
14 nM 16 nM
In vitro Studi in vitro indicano che Golvatinib (E7050) inibisce potentemente la fosforilazione sia di c-Met che di VEGFR-2. Reprime inoltre potentemente la crescita sia delle cellule tumorali amplificate in c-Met che delle cellule endoteliali stimolate con HGF o VEGF. Questo composto aggira la resistenza a tutti gli EGFR-TKI reversibili, irreversibili e selettivi per i mutanti indotta da HGF esogeno e/o endogeno nelle linee cellulari di cancro al polmone con mutazione EGFR, bloccando la via Met/Gab1/PI3K/Akt in vitro. Previene inoltre l'emergere di cellule HCC827 resistenti al gefitinib indotte da esposizione continua a HGF.
In vivo Golvatinib (E7050) mostra l'inibizione della fosforilazione di c-Met e VEGFR-2 nei tumori in vivo, con una forte soppressione della crescita tumorale e dell'angiogenesi nei modelli di xenotrapianto. Il trattamento di alcune linee tumorali contenenti amplificazioni di c-Met con alte dosi di questo composto (50-200 mg/kg) induce regressione e scomparsa del tumore. In un modello di disseminazione peritoneale, dimostra un effetto antitumorale contro i tumori peritoneali e un significativo prolungamento della durata della vita nei topi trattati. In un altro studio di xenotrapianto, i tumori prodotti da cellule Ma-1 trasfettate con HGF (Ma-1/HGF) sono più angiogenici rispetto ai tumori di controllo del vettore e mostrano resistenza a ZD1839. E7050 da solo inibisce l'angiogenesi e ritarda la crescita dei tumori Ma-1/HGF, e quando combinato con ZD1839, induce una marcata regressione della crescita tumorale.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Analisi Western blot

    Lo stato di fosforilazione di c-Met e VEGFR-2 viene rilevato mediante analisi Western blot. Per c-Met, le cellule MKN45 vengono incubate con una diluizione seriale di Golvatinib (E7050) in terreno completo a 37 °C per 2 h. Per VEGFR-2, le HUVEC vengono private di siero con terreno privo di siero endoteliale umano contenente lo 0,5% di FBS per 24 h. Successivamente le HUVEC vengono incubate con una diluzione seriale di questo composto per 1 h e quindi incubate con 20 ng/mL di VEGF umano per 5 min. Le cellule vengono lisate con tampone di lisi (50 mM HEPES [pH 7.4], 150 mM NaCl, 10% glicerolo, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA [pH 8.0], 100 mM NaF, 1 mM fenilmetilsulfonilfluoruro, 1 mM ortovanadato di sodio, 10 μg/mL aprotinina, 50 μg/mL leupeptina e 1 μg/mL pepstatina A). I campioni tumorali resecati vengono omogeneizzati con tampone di lisi contenente 25 mM β-glicerofosfato e 0.5% (v/v) di cocktail inibitore della fosfatasi 2 a 4 °C. I detriti cellulari vengono rimossi mediante centrifugazione a 17 860g per 20 min a 4 °C. Aliquote dei surnatanti contenenti 5-20 μg di proteina vengono sottoposte a SDS-PAGE in condizioni riducenti. Le proteine vengono quindi trasferite su membrane PVDF, bloccate con TBS contenente 0.05% Tween-20 e 5% latte scremato o 5% BSA. Le membrane vengono sondate con i seguenti anticorpi: anticorpo policlonale anti-c-Met (C-28) e anticorpo policlonale anti-VEGFR-2 (C-20); anticorpo monoclonale anti-fosfotirosina clone 4G10; e anticorpo policlonale anti-VEGFR-2, anticorpo policlonale anti-fosfo-VEGFR-2 (Tyr996) e anticorpo policlonale anti-fosfo-c-Met (Tyr1234/1235). La rilevazione viene eseguita utilizzando un kit di chemiluminescenza potenziata Super Signal. Le bande immunoreattive vengono visualizzate mediante chemiluminescenza con un sistema di rilevamento Image Master-VDS-CL. L'intensità di ciascuna banda viene misurata utilizzando un analizzatore di immagini.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    MKN45, EBC-1, Hs746T, SNU-5, A549, SNU-1 and MKN74

  • Concentrazioni

    5-5000 nM

  • Tempo di incubazione

    3 days

  • Metodo

    Cells (1–3 × 103 cells/100 μL/well) are seeded on 96-well culture plates with various concentrations of Golvatinib (E7050) and cultured for 3 days. Then, 10 μL of WST-8 reagent is added to each well, and absorbance is measured at 450 nm compared with a reference measurement at 660 nm using a MTP-500 microplate reader. HUVEC (2 × 103 cells/well) are cultured for 3 days in medium containing HGF (30 ng/mL), VEGF (20 ng/mL), or basic fibroblast growth factor (bFGF) (20 ng/mL) together with serially diluted this compound.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Subcutaneous xenograft models

  • Dosaggi

    50–200 mg/kg

  • Somministrazione

    orally once a day

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19832844/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22317763/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22789825/

Convalida del prodotto da parte del cliente

PC-9/LMC-GR cells (2 × 105 cells/well) were incubated in 6-well plates with various concentrations of gefitinib with or without crizotinib (1 μmol/L) or golvatinib (1 μmol/L) for 1 hour. Cell lysate were obtained and subjected to immunoblotting with antibodies toward the indicated molecules.

Dati da [ , , Mol Cancer Ther, 2017, 16(3):506-515 ]

B, PC-9/LMC-GR cells (2 × 105 cells/well) were incubated in 6-well plates with various concentrations of gefitinib with or without crizotinib (1 μmol/L) or golvatinib (1 μmol/L) for 1 hour. Cell lysate were obtained and subjected to immunoblotting with antibodies toward the indicated molecules.

Dati da [ , , Mol Cancer Ther, 2017, 16(3):506-515 ]

SBC-5, DMS273, and DMS273-G3H cells were treated with either 1 lM crizotinib or golvatinib for 2 h. Cell lysates were evaluated for protein expression by Western blot analysis. Three independent experiments were carried out, and a representative result is shown. p, phosphorylated.

Dati da [ , , Cancer Sci, 2017, 108(7):1378-1385 ]

Sellecks Golvatinib (E7050) È stato citato da 8 Pubblicazioni

E7050 Suppresses the Growth of Multidrug-Resistant Human Uterine Sarcoma by Inhibiting Angiogenesis via Targeting of VEGFR2-Mediated Signaling Pathways [ Int J Mol Sci, 2023, 24(11)9606] PubMed: 37298555
Blockade of c-Met-Mediated Signaling Pathways by E7050 Suppresses Growth and Promotes Apoptosis in Multidrug-Resistant Human Uterine Sarcoma Cells [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14884] PubMed: 36499211
MET amplification results in heterogeneous responses to osimertinib in EGFR-mutant lung cancer treated with erlotinib [ Cancer Sci, 2020, 111(10):3813-3823] PubMed: 32735723
Diverse Receptor Tyrosine Kinase Phosphorylation in Urine-Derived Tubular Epithelial Cells from Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Patients [ Nephron, 2020, 1-12] PubMed: 32799196
LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis [ Cell, 2019, 178(6):1478-1492] PubMed: 31474362
MET Copy Number Gain Is Associated with Gefitinib Resistance in Leptomeningeal Carcinomatosis of EGFR-mutant Lung Cancer [Nanjo S Mol Cancer Ther, 2017, 16(3):506-515] PubMed: 28138027
Impact of MET inhibition on small-cell lung cancer cells showing aberrant activation of the hepatocyte growth factor/MET pathway. [Taniguchi H, et al. Cancer Sci, 2017, 108(7):1378-1385] PubMed: 28474864
In vivo imaging xenograft models for the evaluation of anti-brain tumor efficacy of targeted drugs [Kita K Cancer Med, 2017, 6(12):2972-2983] PubMed: 29125233

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