In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile. * Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto. * Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)
Preparazione delle soluzioni stock
Attività biologica
Descrizione
GNF-5837
un inibitore pan-TRK selettivo e biodisponibile per via orale per TrkA e TrkB con IC50 di 8 nM e 12 nM, rispettivamente.
Target
TrkC (cellular Ba/F3 assays)
TrkA (Cell-free assay)
TrkB (Cell-free assay)
7 nM
8 nM
12 nM
In vitro
Nelle cellule Ba/F3 che sovraesprimono la fusione Tel-TRKC costitutivamente attiva, GNF-5837 mostra una potente attivit
anti-Trk e una potente attivit
antiproliferativa con IC50 di 0,042
M.
In vivo
Sia nei topi Balb/c maschi che nei ratti Sprague-Dawley, GNF-5837 ha una bassa clearance del farmaco e una biodisponibilit
moderata. Nei topi portatori di xenotrapianti Rie che esprimono TrkA e NGF, questo composto (100 mg/kg/die p.o.) inibisce significativamente la crescita tumorale.
I saggi biochimici di TrkA e TrkC sono eseguiti con il metodo HTRF. Le miscele di reazione contengono 1
M di substrato peptidico, 1
M di ATP e 1,8 nM di TrkA o 34 nM di TrkC nel tampone di reazione (50mM HEPES pH 7,1, 10mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 0,01% BSA, 2,5 mM DTT e 0,1 mM Na3VO4) a un volume finale di 10
L. Tutte le reazioni sono eseguite a temperatura ambiente in piastre bianche ProxiPlate
384 pozzetti Plus e sono bloccate con 5
L di EDTA 0,2mM a 60 min. Vengono aggiunti cinque
L dei reagenti di rilevamento (2,5 ng di PT66K e 0,05
g di SAXL per pozzetto), le piastre vengono incubate a temperatura ambiente per 1 h e quindi lette in un lettore EnVision. Questo composto viene diluito nella miscela di saggio (DMSO finale 0,5%) e i valori di IC50 vengono determinati da curve di inibizione a 12 punti (da 50 a 0,000282
M) in duplicato nelle condizioni di saggio. Il saggio biochimico di TrkB viene eseguito con il metodo microfluidico a calibro. Le miscele di reazione contenevano 1
M di substrato peptidico, 10
M di ATP e 2 nM di TrkB in un tampone di reazione contenente 100 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM MgCl2, 0,01% Triton X-100, 0,1% BSA, 1 mM DTT, 10
MNa3VO4 e 10
MBeta-Glicerofosfato. Le reazioni sono eseguite a temperatura ambiente per 3 ore e i prodotti sono determinati da un lettore Caliper EZ. Questa sostanza chimica viene diluita nella miscela di saggio (DMSO finale 1%) e i valori di IC50 vengono determinati da curve di inibizione a 12 punti (da 50 a 0,000282
M) in duplicato nelle condizioni di saggio.
Wt Ba/F3 cells and Ba/F3 cells transformed with constitutively expressed luciferase reporter and BCR-ABL or Tel-KDR or other Tel fusion kinases
Concentrazioni
~10 μΜ
Tempo di incubazione
48 hours
Metodo
Compounds are tested for their ability to inhibit the proliferation of wt Ba/F3 cells and Ba/F3 cells transformed with constitutively expressed luciferase reporter and BCR-ABL or Tel-KDR or other Tel fusion kinases. Parental Ba/F3 cells are maintained in media containing recombinant mouse IL3 and the kinase transformed Ba/F3 cells are maintained in media without IL-3. 7.5 nL of this compound are spotted to each well of 1536-well assay plates by Liquid handling System Echo 555 (Labcyte). 700 cells are then plated into each well of the assay plates in 7 μL culture media per well and this chemical is tested at 0.17 nM to 10 uM in 3-fold serial dilutions. The cells were then incubated for 48 hours at 37 °C. 3 μL of Bright-Glo® is added to each well and the plates are read using ViewLux.
Mice bearing Rie xenografts expressing TrkA and NGF.
Dosaggi
100 mg/kg/d
Somministrazione
p.o.
Riferimenti
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24900443/
Sellecks GNF-5837 È stato citato da 7 Pubblicazioni
Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor (CDNF) Acts as a Trophic Factor Promoting Neuritogenesis in the Dorsal Root Ganglia (DRG) Neurons Through Activation of the PI3K Signaling Pathway
[ J Neurochem, 2025, 169(8):e70194]
EGFR-phosphorylated GDH1 harmonizes with RSK2 to drive CREB activation and tumor metastasis in EGFR-activated lung cancer
[ Cell Rep, 2022, 41(11):111827]
Expression of brain-derived neurotrophic factor and its receptor TrkB is associated with poor prognosis and a malignant phenotype in small cell lung cancer.
[ Lung Cancer, 2018, 120:98-107]
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