ITF-2357 (Givinostat) Hydrochloride Monohydrate

N. catalogoS2170 Lotto:S217004

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Dati tecnici

Formula

C24H27N3O4.HCl.H2O
Peso molecolare 475.97 Numero CAS 732302-99-7
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.59 mM)
Ethanol 1 mg/mL (2.1 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Givinostat (ITF2357) è un potente inibitore di HDAC per mais HD2, HD1B e HD1A con IC50 di 10 nM, 7,5 nM e 16 nM in saggi acellulari. Fase 2.
Target
HD1-B
(Cell-free assay)		 HD2
(Cell-free assay)		 HD1-A
(Cell-free assay)
7.5 nM 10 nM 16 nM
In vitro Nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano (PBMC) coltivate e stimolate con LPS, ITF2357 riduce il rilascio di TNF , IL-1 , IL-1 e IFN , con IC50 rispettivamente di 10-25 nM. Utilizzando la combinazione di IL-12 più IL-18, ITF2357 riduce la produzione di IFN e IL-6 con IC50 di 12,5-25 nM, indipendentemente dalla diminuzione di IL-1 o TNF . ITF2357 è citotossico nelle linee cellulari di mieloma multiplo (MM) (RPMI8226, NCI-H929, JJN3, KMS 11, KMS 12, KMS 18 e KMS 20) e nelle linee cellulari di leucemia mieloide acuta (AML) (HL-60, THP-1, U937, KASUMI, KG-1 e TF-1), con IC50 di 200 nM. ITF2357 attiva la via apoptotica intrinseca, sovraregola p21 e sottoregola Bcl-2 e Mcl-1. ITF2357 inibisce la produzione di IL-6, VEGF e IFN nelle cellule stromali mesenchimali (MSC) dell'80-95%. ITF2357 favorisce la sopravvivenza delle cellule in condizioni infiammatorie. ITF2357 a concentrazioni di 25 e 250 nM aumenta la vitalità delle cellule insulari, migliora la secrezione di insulina, inibisce il rilascio di MIP-1 e MIP-2, riduce la produzione di NO e diminuisce i tassi di apoptosi.
In vivo ITF2357 (1-10 mg/kg) riduce il TNF sierico e l'IFN indotti da LPS di oltre il 50% nei topi. Le citochine indotte da anti-CD3 non vengono soppresse da ITF2357 nelle PBMC in circolazione nei topi. Nell'epatite indotta da concanavalina-A, ITF2357 (1 o 5 mg/kg) riduce significativamente il danno epatico. ITF2357 (10 mg/kg) prolunga significativamente la sopravvivenza di topi immunodeficienti combinati gravi inoculati con la linea cellulare AML-PS passata in vivo. In un modello murino di lesione cerebrale chiusa (CHI), ITF2357 (10 mg/kg) migliora il recupero neurocomportamentale, diminuisce la degenerazione neuronale, riduce il volume della lesione e induce l'apoptosi gliale.
Caratteristiche Un potente inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) attivo per via orale.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggio enzimatico per l'attività inibitoria di HDAC di composti sintetici

    Il saggio viene eseguito aggiungendo 100 L di substrato (2 105 cpm), 40 L di tampone (50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 750 mM NaCl, 5 mM PMSF, 50% glicerolo) e 95 L di acqua distillata all'estratto cellulare grezzo (5 L). ITF2357 (50 L) viene aggiunto per testare l'inibizione dell'HDAC. La miscela viene incubata per una notte a temperatura ambiente e la reazione viene bloccata aggiungendo 50 L di una soluzione contenente 259 L di HCl al 37% e 28 L di acido acetico in 1 ml di acqua distillata. I residui di [3H]acetile rilasciati dal substrato vengono separati mediante estrazione organica con 600 L di acetato di etile, 200 L della fase organica vengono aggiunti a un liquido di scintillazione standard e la radioattività viene misurata con un contatore beta. L'inibizione delle HDAC è espressa come la concentrazione che inibisce il 50% dell'attività di controllo (confrontando la radioattività dei campioni contenenti inibitori con quella del controllo contenente solo l'estratto cellulare grezzo).
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)

  • Concentrazioni

    1 nM - 1 μM

  • Tempo di incubazione

    24 hours

  • Metodo

    After washing, the isolated PBMCs are resuspended in RPMI containing 5% FCS at 5×106/mL, added to a 50-mL conical polypropylene tube, and placed at 4 °C overnight. The PBMCs are resuspended the next morning and added to a 96-well flat microtiter plate (100 μL per well). ITF2357 is then added for inhibition studies, and the plates are incubated at 37 °C for 1 hour, after which the cells are stimulated with LPS or other stimulants in a final volume of 200 μL per well. The supernatants are removed after incubation at 37 °C for 24 hours, and frozen at -80 °C until assayed for cytokines.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Mice. For LPS induction of serum cytokines: BALB/c; for anti-CD3-induced cytokines: CD1; for concanavalin A (Con A)-induced acute hepatitis: BALB/c or C57Bl6.

  • Dosaggi

    0.01-50 mg/kg

  • Somministrazione

    By gavage in 100 μL water.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16557334/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637810/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21193899/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19723705/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Cells were treated with indicated HDAC inhibitors for 4 days and then cultured without drug for an additional 4 days. On day 8, HDAC inhibitors were added back to the culture for another 4 days. The percentage of GFP-positive cells was measured at days 4, 8 and 12. The concentrations of HDAC inhibitors used for the experiments are as follows: vorinostat, 1 uM; TsA, 200 nM; oxamflatin, 1 uM; scriptaid, 1 uM; belinostat, 200 nM; and givinostat, 200 nM. The fraction of GFP-positive cells was measured by flow cytometry at the indicated timepoints. The effect of HDAC inhibitors or anti-CD3 plus anti-CD28 antibodies over time was normalized to the effect of anti-CD3 plus anti-CD28 antibodies at day 2. Error bars represent SEM, n = 3. APHA, 3-(1-methyl-4-phenylacetyl-1H-2-pyrrolyl)-N-hydroxypropenamide.

Dati da [ J Antimicrob Chemother , 2014 , 69(1), 28-33 ]

Representative confocal images of motor axons directly posterior to brains in third instar larvae co-expressing a synaptotagmin-e-GFP fusion protein (syt-eGFP) along with dTip60E431Q under the control of the pan neuronal elav-GAL4 driver reared on food treated with either no drug, ms-275, Givinostat.

Dati da [ J Neurosci , 2013 , 33(17), 7535-47 ]

<p>Western blot analysis of acetylated histone and histone. 0-10μM ITF2357 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(e–h) Cytokine secretion. Pancreatic islets were isolated from 12-week (wk)-old non-diabetic, untreated diabetic or givinostat (Givi)-treated diabetic NOD-huCD3ε mice (after 3–4 weeks of treatment) (n = 5–9 per group). Islets were cultured at 37°C for 48 h and supernatant fractions were collected. Concentrations of (e) IL-1β, (f) IL-6, (g) TNF-α and (h) IL-10 were determined by ELISA; *p < 0.05.

Dati da [ , , Diabetologia, 2018, 61(2):389-398 ]

Sellecks ITF-2357 (Givinostat) Hydrochloride Monohydrate È stato citato da 32 Pubblicazioni

Propionate functions as a feeding-state-dependent regulatory metabolite to counter pro-inflammatory signaling linked to nutrient load and obesity [ J Leukoc Biol, 2024, qiae006] PubMed: 38207130
Differentiation of crescent-forming kidney progenitor cells into podocytes attenuates severe glomerulonephritis in mice [ Sci Transl Med, 2022, 14(657):eabg3277] PubMed: 35947676
Landscape of immune-related signatures induced by targeting of different epigenetic regulators in melanoma: implications for immunotherapy [ J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1):325] PubMed: 36397155
Dual Blockade of Misfolded Alpha-Sarcoglycan Degradation by Bortezomib and Givinostat Combination [ Front Pharmacol, 2022, 13:856804] PubMed: 35571097
Deep learning detects cardiotoxicity in a high-content screen with induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes [ Elife, 2021, 10e68714] PubMed: 34338636
Neuroprotective effects of some epigenetic modifying drugs' on Chlamydia pneumoniae-induced neuroinflammation: A novel model [ PLoS One, 2021, 16(11):e0260633] PubMed: 34847172
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
Detection of Pathogenic Isoforms of IKZF1 in Leukemic Cell Lines and Acute Lymphoblastic Leukemia Samples: Identification of a Novel Truncated IKZF1 Transcript in SUP-B15 [ Cancers (Basel), 2020, 12(11)E3161] PubMed: 33126432
Combining DNMT and HDAC6 inhibitors increases anti-tumor immune signaling and decreases tumor burden in ovarian cancer. [ Sci Rep, 2020, 10(1):3470] PubMed: 32103105
Epigenetic Reprogramming with Antisense Oligonucleotides Enhances the Effectiveness of Androgen Receptor Inhibition in Castration-Resistant Prostate Cancer [ Cancer Res, 2018, 78(20):5731-5740] PubMed: 30135193

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