GDC-0152

N. catalogoS7010 Lotto:S701001

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Dati tecnici

Formula

C25H34N6O3S
Peso molecolare 498.64 Numero CAS 873652-48-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (198.54 mM)
Ethanol 99 mg/mL (198.54 mM)
Water 3 mg/mL (6.01 mM)
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione GDC-0152 è un potente antagonista di XIAP-BIR3, ML-IAP-BIR3, cIAP1-BIR3 e cIAP2-BIR3 con Ki di 28 nM, 14 nM, 17 nM e 43 nM in saggi acellulari, rispettivamente; è stata mostrata minore affinità per cIAP1-BIR2 e cIAP2-BIR2. Fase 1.
Target
MLXBIR3SG
(Cell-free assay)		 cIAP1-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR3
(Cell-free assay)		 cIAP2-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR2
(Cell-free assay)
14 nM(Ki) 17 nM(Ki) 28 nM(Ki) 43 nM(Ki) 112 nM(Ki)
In vitro GDC-0152 può bloccare le interazioni proteina-proteina che coinvolgono le proteine IAP e le molecole pro-apoptotiche. Utilizzando cellule HEK293T transitoriamente trasfettate, è stato dimostrato che questo composto interrompe il legame di XIAP alla caspasi-9 parzialmente elaborata e interrompe l'associazione di ML-IAP, cIAP1 e cIAP2 con Smac. Nelle cellule di melanoma SK-MEL28, l'associazione endogena di ML-IAP e Smac viene efficacemente abolita anche da questa sostanza chimica. Porta a una diminuzione della vitalità cellulare nella linea cellulare di cancro al seno MDA-MB-231, pur non avendo alcun effetto sulle normali cellule epiteliali mammarie umane (HMEC). Questo composto è risultato attivare le caspasi 3 e 7 in modo dose- e tempo-dipendente. È stato dimostrato che induce una rapida degradazione di cIAP1 nelle cellule di melanoma A2058. Induce efficacemente la degradazione di cIAP1 a concentrazioni anche di 10 nM, coerentemente con la sua affinità per cIAP1.
In vivo GDC-0152 ha una clearance epatica prevista moderata basata su saggi di stabilità metabolica condotti utilizzando microsomi epatici umani. Il legame plasma-proteico di questo composto è moderato e paragonabile tra topi (88-91%), ratti (89-91%), cani (81-90%), scimmie (76-85%) e umani (75-83%) nell'intervallo di concentrazioni investigate (0,1-100 μM); un legame plasma-proteico più elevato è osservato nei conigli (95-96%). Non si distribuisce preferenzialmente nei globuli rossi con rapporti di ripartizione sangue-plasma che vanno da 0,6 a 1,1 in tutte le specie testate. La farmacocinetica di questa sostanza chimica è ottenuta con una Cmax di 53,7 μM e un'AUC di 203,5 h•μM.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggio di competizione basato sulla polarizzazione di fluorescenza

    Le costanti di inibizione (Ki) per gli antagonisti sono determinate mediante l'aggiunta dei costrutti proteici IAP a pozzetti contenenti diluizioni seriali degli antagonisti o del peptide AVPW, e la sonda Hid-FAM o la sonda AVP-diPhe-FAM, a seconda dei casi, nel tampone di polarizzazione. I campioni vengono letti dopo un'incubazione di 30 minuti. I valori di polarizzazione della fluorescenza sono tracciati in funzione della concentrazione dell'antagonista e i valori di IC50 sono ottenuti adattando i dati a un'equazione a 4 parametri utilizzando un software. I valori di Ki per gli antagonisti sono determinati dai valori di IC50.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    MDA-MB-231, Normal human mammary epithelial cells (HMECs)

  • Concentrazioni

    ~1 μM

  • Tempo di incubazione

    72 h

  • Metodo

    MDA-MB-231 breast carcinoma cells and HMECs are treated with the indicated concentrations of GDC-0152. Cell death is assessed using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay 72 h following the start of treatment with this compound.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    human-tumor xenograft mouse models of MDA-MB-231 breast cancer

  • Dosaggi

    10, 50, or 100 mg/kg

  • Somministrazione

    oral gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22413863/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) were involved in MCP-1/IL-6 production under high dose TNF-α stimulation. A. hUC-MSCs (2x104 in 96-well plates) were pretreated for 2h with the IAP inhibitor GDC-0152 at increasing concentrations (0-1000 nM), then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). After a further 24h, trypan blue was used to exclude cell toxicity. SN was collected and IL-6 and MCP-1 concentrations were measured by ELISA. B. hUC-MSCs(5×105 in T25 bottle) were pretreated with GDC-0152(1000nM) for 2 h, then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). 24 hours later, protein from nucleus and cytoplasma were extracted separately and the amount of NF-kB were detected by Western blot. Data are as mean±SEM of triplicate measurements; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 when compared to untreated cells. These experiments were repeated 3 times with the same results, using clone 69 and another TNF-α sensitive clone (clone 120003).</p>

, , PLoS One, 2015, 10(5):e0128647.

(a) Apoptosis (SubG0/G1) of DMSO control and GDC-0152-treated cells was determined by flow cytometry of propidium iodide-stained nuclei and percentage of apoptosis is shown. U87MG and GL261 cell lines were treated for 72 h and GBM6 and GBM9 cell lines were treated for 8 days at the indicated concentrations. At these respective time points, percentage of U87MG cells dead by apoptosis, percentage of GL261 cells, percentage of GBM6 cells and percentage of GBM9 cells. Data are expressed as mean+S.E.M. Three independent experiments were performed for the GL261 cell lines and five for the U87MG, GBM6 and GBM9 cell lines. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.005.

Dati da [ , , Cell Death Dis, 2016, 7(8):e2325 ]

GDC-0152 sensitises FTC cell lines for TRAIL-induced apoptosis. FTC cell lines were treated with increasing concentrations of rh-TRAIL with and without Smac mimetics GDC-0152. Changes in cell viability are illustrated linearly in percentage control and stratified according to the FP. While FTC cell line TT2609-bib2 was susceptible to rh-TRAIL alone (C), cell line FTC133 proved to be resistant to rh-TRAIL-induced apoptosis (D). Smac mimetic treatment alone had no impact on cell viability. Annexin V/PI staining and FACS analyses of FTC cells demonstrate the changes of annexin positive apoptotic cells after incubation with rh-TRAIL alone (−) or in combination (+) with Smac mimetics Birinapant GDC-0152 (C/D). Changes in protein expression of cIAP1/2 after treatment with the respective Smac mimetic are illustrated using Western blot. GAPDH served as loading control. Blots are cropped to increase clarity. Statistical significance was calculated by two-tailed nonparametric Mann–Whitney test. e. survival:expected survival; sp. survival: specific survival; FP: fractional product; *P < 0.05; **P < 0.01.

Dati da [ , , Endocr Relat Cancer, 2018, 25(3):295-308 ]

Sellecks GDC-0152 È stato citato da 22 Pubblicazioni

Tailoring glioblastoma treatment based on longitudinal analysis of post-surgical tumor microenvironment [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):311] PubMed: 39605004
Single-molecule fingerprinting of protein-drug interaction using a funneled biological nanopore [ Nat Commun, 2023, 14(1):1461] PubMed: 37015934
Protein folding stress potentiates NLRP1 and CARD8 inflammasome activation [ Cell Rep, 2023, 42(1):111965] PubMed: 36649711
In vitro analysis reveals necroptotic signaling does not provoke DNA damage or HPRT mutations [ Cell Death Dis, 2020, 11(8):680] PubMed: 32826875
Smac Mimetics Can Provoke Lytic Cell Death That Is Neither Apoptotic Nor Necroptotic [ Apoptosis, 2020, 21] PubMed: 32440848
EBV(LMP1)-induced metabolic reprogramming inhibits necroptosis through the hypermethylation of the RIP3 promoter. [ Theranostics, 2019, 9(9):2424-2438] PubMed: 31131045
HTiP: High-Throughput Immunomodulator Phenotypic Screening Platform to Reveal IAP Antagonists as Anti-cancer Immune Enhancers [ Cell Chem Biol, 2019, 26(3):331-339] PubMed: 30639259
WX20120108, a novel IAP antagonist, induces tumor cell autophagy via activating ROS-FOXO pathway. [ Acta Pharmacol Sin, 2019, 10.1038/s41401-019-0253-5] PubMed: 31316176
Enteroendocrine Progenitor Cell-Enriched miR-7 Regulates Intestinal Epithelial Proliferation in an Xiap-Dependent Manner. [ Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2019, 10.1016/j] PubMed: 31756561
Inhibitor of Apoptosis Proteins Determines Glioblastoma Stem-Like Cell Fate in an Oxygen-Dependent Manner [ Stem Cells, 2019, 37(6):731-742] PubMed: 30920104

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