Taselisib (GDC 0032)

N. catalogoS7103 Lotto:S710302

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Dati tecnici

Formula

C₂₄H₂₈N₈O₂

Peso molecolare

460.53

Numero CAS

1282512-48-4

Solubilità (25°C)*

In vitro

DMSO

92 mg/mL (199.76 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione

Taselisib (GDC 0032, RG7604) è un potente inibitore di PI3K di nuova generazione che risparmia l'isoforma β, mirato a PI3Kα/δ/γ con K_i di 0,29 nM/0,12 nM/0,97nM, >10 volte più selettivo rispetto a PI3Kβ.

Target

PI3Kδ (Cell-free assay)	PI3Kα (Cell-free assay)	PI3Kγ (Cell-free assay)	PI3Kβ (Cell-free assay)	C2β (Cell-free assay)	Visualizza altro
0.12 nM(Ki)	0.29 nM(Ki)	0.97 nM(Ki)	9.1 nM(Ki)	292 nM	Visualizza altro

In vitro

GDC-0032 è un inibitore orale biodisponibile, potente e selettivo delle isoforme di PI3Kα, δ e γ di Classe I, con un'inibizione 30 volte inferiore dell'isoforma PI3K β rispetto all'isoforma PI3Kα. I dati preclinici mostrano che GDC-0032 ha un'attività aumentata contro le linee cellulari tumorali mutanti dell'isoforma PI3Kα (PIK3CA) e amplificate HER2. GDC-0032 inibisce la proliferazione delle cellule MCF7-neo/HER2 con una IC50 di 2,5 nM.

In vivo

La farmacocinetica di GDC-0032 è approssimativamente dose-proporzionale e indipendente dal tempo con una t_1/2 media di 40 ore. La combinazione di GDC-0032 aumenta l'attività, con conseguenti regressioni tumorali e ritardo della crescita tumorale (91% di inibizione della crescita tumorale (TGI)). Inoltre, la combinazione di GDC-0032 migliora l'efficacia in vivo (102% TGI per GDC-0032).

Caratteristiche

Un inibitore di PI3K che risparmia l'isoforma beta.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:^{^[1]}	Caratterizzazione dell'attività biochimica e cellulare in vitro L'attività enzimatica delle isoforme di PI3K di classe I viene misurata utilizzando un saggio di polarizzazione di fluorescenza che monitora la formazione del prodotto, la molecola di 3,4,5-inositolo trifosfato, mentre compete con il PIP3 marcato fluorescentemente per il legame alla proteina del dominio di omologia della pleckstrina GRP-1. Un aumento del prodotto fosfatidil inositolo-3-fosfato comporta una diminuzione del segnale di polarizzazione di fluorescenza, poiché il fluoroforo marcato viene spostato dal sito di legame della proteina GRP-1. Le isoforme di PI3K di classe I sono espresse e purificate come proteine ricombinanti eterodimeriche. Il PIP3 marcato con tetrametilrodamina (TAMRA-PIP3), il di-C8-PIP2 e i reagenti per la rilevazione del PIP3 sono acquistati da Echelon Biosciences. La PI3Kα viene saggiata in condizioni di velocità iniziale in presenza di 10 mM Tris (pH 7,5), 25 μM ATP, 9,75 μM PIP2, 5% di glicerolo, 4 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 0,05% (v/v) di Chaps, 1 mM di ditiotreitolo e 2% (v/v) di DMSO a 60 ng/mL. Dopo il saggio per 30 minuti a 25 °C, le reazioni vengono terminate con una concentrazione finale di 9 mM EDTA, 4,5 nM TAMRA-PIP3 e 4,2 μg/mL di proteina rilevatore GRP-1 prima di leggere la polarizzazione di fluorescenza su un lettore di piastre Envision. I valori di IC50 vengono calcolati dall'adattamento delle curve dose-risposta a un'equazione a 4 parametri. Ogni valore riportato è una media di tre esperimenti, e tutti hanno una deviazione standard inferiore a una media geometrica.
Studio sugli animali:^{^[1]}	Modelli animali MCF7-neo/Her2 xenograft model Dosaggi 1.4, 2.8, 5.8, 11.25, or 22.5 mg/kg Somministrazione oral

Saggio della chinasi:^{^[1]}

Caratterizzazione dell'attività biochimica e cellulare in vitro
L'attività enzimatica delle isoforme di PI3K di classe I viene misurata utilizzando un saggio di polarizzazione di fluorescenza che monitora la formazione del prodotto, la molecola di 3,4,5-inositolo trifosfato, mentre compete con il PIP3 marcato fluorescentemente per il legame alla proteina del dominio di omologia della pleckstrina GRP-1. Un aumento del prodotto fosfatidil inositolo-3-fosfato comporta una diminuzione del segnale di polarizzazione di fluorescenza, poiché il fluoroforo marcato viene spostato dal sito di legame della proteina GRP-1. Le isoforme di PI3K di classe I sono espresse e purificate come proteine ricombinanti eterodimeriche. Il PIP3 marcato con tetrametilrodamina (TAMRA-PIP3), il di-C8-PIP2 e i reagenti per la rilevazione del PIP3 sono acquistati da Echelon Biosciences. La PI3Kα viene saggiata in condizioni di velocità iniziale in presenza di 10 mM Tris (pH 7,5), 25 μM ATP, 9,75 μM PIP2, 5% di glicerolo, 4 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 0,05% (v/v) di Chaps, 1 mM di ditiotreitolo e 2% (v/v) di DMSO a 60 ng/mL. Dopo il saggio per 30 minuti a 25 °C, le reazioni vengono terminate con una concentrazione finale di 9 mM EDTA, 4,5 nM TAMRA-PIP3 e 4,2 μg/mL di proteina rilevatore GRP-1 prima di leggere la polarizzazione di fluorescenza su un lettore di piastre Envision. I valori di IC50 vengono calcolati dall'adattamento delle curve dose-risposta a un'equazione a 4 parametri. Ogni valore riportato è una media di tre esperimenti, e tutti hanno una deviazione standard inferiore a una media geometrica.

Studio sugli animali:^{^[1]}

Modelli animali
MCF7-neo/Her2 xenograft model
Dosaggi
1.4, 2.8, 5.8, 11.25, or 22.5 mg/kg
Somministrazione
oral

Riferimenti

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23662903/

Sellecks Taselisib (GDC 0032) È stato citato da 39 Pubblicazioni

Circulating tumor cell plasticity determines breast cancer therapy resistance via neuregulin 1-HER3 signaling [ Nat Cancer, 2025, 6(1):67-85]	PubMed: 39753722
Combined MEK and PARP inhibition enhances radiation response in rectal cancer [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102284]	PubMed: 40782795
AKT1 phosphorylation of cytoplasmic ME2 induces a metabolic switch to glycolysis for tumorigenesis [ Nat Commun, 2024, 15(1):686]	PubMed: 38263319
ERK signaling promotes resistance to TRK kinase inhibition in NTRK fusion-driven glioma mouse models [ Cell Rep, 2024, 43(10):114829]	PubMed: 39365700
Assessments of prostate cancer cell functions highlight differences between a pan-PI3K/mTOR inhibitor, gedatolisib, and single-node inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR pathway [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13703]	PubMed: 39092562
WWP1 inhibition suppresses the proliferation of pancreatic cancer cells by regulating the PI3K-AKT pathway [ J Gastroenterol, 2024, 10.1007/s00535-024-02192-x]	PubMed: 39656237
The combination of breast cancer PDO and mini-PDX platform for drug screening and individualized treatment [ J Cell Mol Med, 2024, 28(9):e18374]	PubMed: 38722288
Azeliragon inhibits PAK1 and enhances the therapeutic efficacy of AKT inhibitors in pancreatic cancer [ Eur J Pharmacol, 2023, 948:175703]	PubMed: 37028543
Selective Inhibition of PI3K Isoforms in Brain Tumors Suppresses Tumor Growth by Increasing Radiosensitivity [ Yonsei Med J, 2023, 64(2):139-147]	PubMed: 36719022
PI3K drives the de novo synthesis of coenzyme A from vitamin B5 [ Nature, 2022, 608(7921):192-198]	PubMed: 35896750

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