Galunisertib (LY2157299)

Galunisertib (LY2157299) inibisce potentemente la segnalazione del recettore del TGFβ. Abolisce la fosforilazione di Smad2 indotta dal TGFβ nelle cellule HUVEC e mostra anche una potenziamento dose-dipendente della proliferazione cellulare indotta da VEGF o bFGF nelle HUVEC. Questo composto promuove la migrazione delle cellule HUVEC indotta da VEGF e potenzia l'angiogenesi nel saggio in vitro di formazione di cordoni stimolata da VEGF. [2] Inibisce l'attivazione di SMAD2 mediata da TGF-β e la soppressione ematopoietica nelle cellule staminali ematopoietiche primarie in modo dose-dipendente. Il trattamento con LY2157199 stimola l'ematopoiesi da campioni di midollo osseo MDS primario. [3] Nelle cellule di glioblastoma umano (GBM), blocca la segnalazione attraverso il complesso recettore eteromerico del TGFβ per ridurre i livelli di SMAD attiva e fosforilata. [4]

Sebbene l'attività antitumorale sia stata osservata in diversi modelli preclinici, Galunisertib (LY2157299) non mostra effetti angiogenici significativi in vivo nei modelli di xenotrapianto 4T1, Colo205 o A549. [2]

La somministrazione di questo composto migliora l'anemia in un modello di topo transgenico di insufficienza del midollo osseo che sovraesprime il TGF-β. [3]

La somministrazione orale di 75 mg/kg/die mostra una significativa attività antitumorale contro gli xenotrapianti Calu6 e MX1 nei topi. [5]

In vivo, induce l'angiogenesi e migliora l'angiogenesi indotta da VEGF e dal fattore di crescita dei fibroblasti basico in un saggio con tappo di Matrigel, mentre l'aggiunta di un anticorpo neutralizzante l'integrina alfa5 al Matrigel inibisce selettivamente questa risposta migliorata. [6]

• Reazione dei recettori TGF-β Tipo I (RIT204D)

  Reazioni: 170-200 nM di enzima in 1 × KB (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 4 mM MgCl₂, 1 mM NaF, 2 mM β-mercaptoetanolo), con una serie di diluizioni di Galunisertib (LY2157299) in 1 × KB /16% DMSO (da 20 μM a 1 nM di concentrazione finale con 4% di DMSO di concentrazione finale). Le reazioni vengono avviate aggiungendo una miscela di ATP (4 μM ATP/ 1 μCi ³³P-α-ATP concentrazioni finali) in 1 × KB. Le reazioni vengono incubate a 30 °C per 1 ora. Le reazioni vengono interrotte e quantificate utilizzando la precipitazione standard TCA/BSA su piastre filtranti in fibra di vetro Millipore FB e mediante conteggio a scintillazione liquida su un MicroBeta JET.

• Linee cellulari

  CAFs

• Concentrazioni

  10 uM

• Tempo di incubazione

  24 h

• Metodo

  CRC CAFs were treated with or without Galunisertib (LY2157299) (10 uM) in a medium containing U-13C-Stearic acid for 24h.

• Modelli animali

  Nude mice implanted subcutaneously with Calu6 or MX1 cells

• Dosaggi

  75 mg/kg/day

• Somministrazione

  Orally