R788 (Fostamatinib) Disodium

N. catalogoS2206 Lotto:S220604

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Dati tecnici

Formula

C23H24FN6O9P.2Na
Peso molecolare 624.42 Numero CAS 1025687-58-4
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 12 mg/mL (19.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Fostamatinib disodium (R788, Tamatinib Fosdium), un profarmaco del metabolita attivo R406, è un inibitore di Syk con IC50 di 41 nM in un saggio senza cellule, inibisce fortemente Syk ma non Lyn, 5 volte meno potente verso Flt3. Fase 3.
Target
Syk
(Cell-free assay)
41 nM
In vitro R935788 è un profarmaco metilenfosfato di R406, che può essere rapidamente convertito in R406 in vivo. R406 (forma attiva in vitro di R935788) inibisce selettivamente la segnalazione Syk-dipendente con valori di EC50 che vanno da 33 nM a 171 nM, più potentemente delle vie Syk-indipendenti in diverse cellule. R406 inibisce la proliferazione cellulare di una varietà di linee cellulari di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) con valori di EC50 che vanno da 0,8 μM a 8,1 μM. Il trattamento con R406 riduce la fosforilazione basale di BLNK, Akt, glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3), fattore di trascrizione forkhead box O (FOXO) ed ERK non solo nelle cellule con alti (TCL-002) ma anche nelle cellule con bassi livelli di Syk fosforilata (TCL1-551). Inoltre, R406 inibisce completamente il segnale Bcr indotto da anti-IgM nelle leucemie TCL1. Nonostante i livelli più elevati di Syk costitutivamente attiva nelle leucemie TCL1, R406 non è selettivamente citotossico per le cellule leucemiche.
In vivo Dato che l'emivita plasmatica di R406 nei topi è inferiore a 2 ore, R935788 viene somministrato in 3 dosi divise a intervalli di 3 ore per fornire un'inibizione continua di Syk durante ogni giorno di trattamento, mimando l'emivita plasmatica più lunga negli esseri umani (15 ore). Nonostante l'effetto citotossico relativamente modesto in vitro, R935788 inibisce significativamente la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule leucemiche in vivo, il che è associato al blocco della segnalazione del recettore delle cellule B (Bcr) dipendente dall'antigene piuttosto che all'inibizione dell'attività costitutiva di Syk. Il trattamento con R935788 a 80 mg/kg/giorno per 18-21 giorni inibisce potentemente la crescita tumorale di TCL1-002, TCL1-551 e TCL1-870 nei topi con cellule leucemiche CD5+/B220+ non rilevabili all'ultimo giorno di trattamento, prolunga significativamente la sopravvivenza dei topi trattati con una sopravvivenza mediana aumentata da 45/46 giorni a 170/172 giorni e sradica completamente le cellule maligne in una proporzione sostanziale di topi dopo un periodo di follow-up di 6 mesi senza influenzare la produzione di linfociti B normali. Il trattamento con R935788 induce anche una migrazione precoce e transitoria di cellule B sia normali che maligne dalla milza e dai linfonodi al sangue periferico, che è successivamente seguita da un'inibizione selettiva della crescita della popolazione di cellule B maligne. Inoltre, R935788 è efficace anche contro le leucemie TCL1 che si sviluppano spontaneamente nei topi transgenici Eμ-TCL1.
Caratteristiche Formulazione orale di R406 utilizzata clinicamente.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi di chinasi a polarizzazione di fluorescenza in vitro

    R406 (forma attiva in vitro di R935788) viene diluito in serie in DMSO e poi diluito all'1% di DMSO in tampone chinasi (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL BGG acetilato). ATP e substrato in tampone chinasi vengono aggiunti a temperatura ambiente, risultando in una concentrazione finale di DMSO dello 0,2%. Le reazioni chinasiche vengono eseguite in un volume finale di 20 μL contenente 5 μM di substrato peptidico HS1 e 4 μM di ATP e avviate con l'aggiunta di 0,125 ng di Syk in tampone chinasi. La reazione viene lasciata procedere per 40 minuti a temperatura ambiente. La reazione viene interrotta con l'aggiunta di 20 μL di miscela di spegnimento PTK contenente EDTA/anticorpo anti-fosfotirosina (1× finale)/tracciante di fosfopeptidi fluorescenti (0,5× finale) diluita in tampone di diluizione FP. La piastra viene incubata per 30 minuti al buio a temperatura ambiente e quindi letta su un lettore di piastre a polarizzazione di fluorescenza Polarion. I dati vengono convertiti per determinare la quantità di fosfopeptide presente utilizzando una curva di calibrazione generata per competizione con il fosfopeptide competitore fornito nel kit di saggio della tirosina chinasi. Per la determinazione dell'IC50, R406 viene testato a undici concentrazioni in duplicato e l'adattamento della curva viene eseguito mediante analisi di regressione non lineare utilizzando il software Prism GraphPad.
Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    TCL1-002, TCL1-252, TCL1-551, TCL1-870, and TCL1-540

  • Concentrazioni

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    48 hours

  • Metodo

    Cells are exposed to increasing concentrations of R406 (in vitro active form of R935788) for 48 hours. The percentage of apoptotic cells is determined by double staining with propidium iodide (PI) and annexin-A5–FITC conjugate. Ki-67 staining is performed with the FITC mouse anti–Ki-67 set. Samples are analyzed on a FACSCalibur flow cytometer with CellQuest Version 3.3 software.
Studio sugli animali:

[2]
  • Modelli animali

    B6/C3H F1 female mice intraperitoneally injected with TCL1-002, TCL1-551, or TCL1-870 leukemia cells, and Eμ-TCL1 transgenic mice

  • Dosaggi

    80 mg/kg/day

  • Somministrazione

    Intraperitoneal administration in 3 divided doses at 3-hour intervals

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20716772/

Convalida del prodotto da parte del cliente

BCWM.1 and MWCL-1 cells treated with either vehicle or fostamatinib at the indicated concentrations for two hours, then protein extracts were analyzed by Western blotting for the activation status of MEK, p44/42 MAPK, and Akt with phospho-specific antibodies.

Dati da [ , , Clin Cancer Res, 2015, 21(11): 2538-45 ]

Sellecks R788 (Fostamatinib) Disodium È stato citato da 20 Pubblicazioni

R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
ANGPTL4 promoted the cognitive impairment in vascular dementia via increasing integrin/p-Syk signalings induced mitochondrial autophagy and apoptosis in the hippocampus [ Sci Rep, 2025, 15(1):25312] PubMed: 40653550
DNA hypomethylation of Syk induces oxidative stress and apoptosis via the PKCβ/P66shc signaling pathway in diabetic kidney disease [ FASEB J, 2024, 38(6):e23564] PubMed: 38522019
Syk Inhibition Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Overcomes Gemcitabine-Induced Immunosuppression in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma [ Cancer Res, 2023, 83(16):2675-2689] PubMed: 37306759
C-type lectin-like receptor 2 specifies a functionally distinct subpopulation within phenotypically defined hematopoietic stem cell population that contribute to emergent megakaryopoiesis [ Int J Hematol, 2022, 10.1007/s12185-021-03220-9] PubMed: 35106701
Optimizing drug inhibition of IgE-mediated anaphylaxis in mice [ J Allergy Clin Immunol, 2021, S0091-6749(21)00979-9] PubMed: 34186142
Acute Kidney Injury Induced Lupus Exacerbation Through the Enhanced Neutrophil Extracellular Traps (and Apoptosis) in Fcgr2b Deficient Lupus Mice With Renal Ischemia Reperfusion Injury [ Front Immunol, 2021, 12:669162] PubMed: 34248948
Combinatorial Efficacy of Entospletinib and Chemotherapy in Patient-Derived Xenograft Models of Infant Acute Lymphoblastic Leukemia [ Haematologica, 2020, 15;haematol2019241729] PubMed: 32414848
Contribution of plasma cells and B cells to hidradenitis suppurativa pathogenesis [ JCI Insight, 2020, 5(19)139930] PubMed: 32853177
Syk Inhibitor Attenuates Polymicrobial Sepsis in FcgRIIb-Deficient Lupus Mouse Model, the Impact of Lupus Characteristics in Sepsis [ J Innate Immun, 2020, 1-19] PubMed: 32927460

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