LGX818 (Encorafenib)

Nella linea cellulare di melanoma umano A375 (BRAFV600E), Encorafenib (LGX818) sopprime la fosfo-ERK (EC50 = 3 nM) portando a una potente inibizione della proliferazione (EC50 = 4 nM). Non si osserva alcuna attività significativa contro un panel di 100 chinasi (IC50 > 900 nM), e non inibisce la proliferazione di > 400 linee cellulari che esprimono BRAF wild-type. A contribuire all'elevata potenza di questo composto è l'estremamente lento tasso di dissociazione da BRAFV600E, che non si osserva con altri inibitori di RAF. Nei saggi biochimici, l'emivita di dissociazione è >24 ore, il che si traduce in una inibizione sostenuta del bersaglio nelle cellule dopo il lavaggio del farmaco. [1]

Encorafenib (LGX818) è un potente e selettivo inibitore della chinasi RAF con proprietà biochimiche uniche che contribuiscono a un eccellente profilo farmacologico. Il trattamento con questo composto a dosi orali fino a 6 mg/kg ha portato a una forte (75%) e sostenuta (>24 ore) diminuzione della fosfo-MEK, anche dopo la clearance del farmaco dalla circolazione in studi PK/PD a dose singola in modelli di xenotrapianto di melanoma umano (BRAFV600E). Induce la regressione tumorale in diversi modelli di xenotrapianto di tumore umano con mutazione BRAF cresciuti in topi e ratti immunocompromessi a dosi fino a 1 mg/kg. Coerentemente con i dati in vitro, è inattivo contro i tumori BRAF wild-type a dosi fino a 300 mg/kg bid, con buona tollerabilità e aumento lineare dell'esposizione. L'efficacia è raggiunta anche in un melanoma metastatico spontaneo più rilevante per la malattia e in un modello di metastasi cerebrale del melanoma. [1]

• Linee cellulari

  A375 cells

• Concentrazioni

  40 nM

• Tempo di incubazione

  24 h

• Metodo

  Encorafenib (LGX818) was incubated with cells at different concentrations for 24 h.

• Modelli animali

  Female nude mice bearing A375 (BRAF V600E) human melanoma tumor xenografts

• Dosaggi

  5 mg/kg

• Somministrazione

  Oral