In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile. * Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto. * Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)
Preparazione delle soluzioni stock
Attività biologica
Descrizione
EAI045 è un inibitore allosterico che mira a selezionati mutanti di EGFR resistenti ai farmaci ma risparmia il recettore wild-type.
Target
EGFR mutants
In vitro
EAI045 inibisce potentemente la fosforilazione di EGFR Y1173 nelle cellule H1975 (concentrazione efficace metà massima (EC50)=2nM), ma non nelle cellule HaCaT, una linea cellulare di cheratinociti con EGFR wild-type. Nonostante la potente inibizione dell'EGFR mutante, questo composto non mostra alcun effetto antiproliferativo nelle linee cellulari H1975 e H3255 a concentrazioni fino a 10μM. Inibisce il mutante L858R/T790M con una IC50 di 3 nM. Tuttavia, questo composto non è in grado di abolire completamente l'autofosforilazione dell'EGFR nella linea cellulare NSCLC H1975 che ospita il mutante L858R/T790M. I mutanti difettosi/indipendenti dalla dimerizzazione sono marcatamente più sensibili ad esso. Poiché la dimerizzazione dell'EGFR è necessaria per l'attivazione dell'enzima chinasi, questa sostanza chimica può essere attiva contro una subunità di un eterodimero/dimero asimmetrico di EGFR.
In vivo
Studi farmacocinetici sul topo con EAI045 rivelano una concentrazione plasmatica massima di 0,57 μM, un'emivita di 2,15 h e una biodisponibilità orale del 26% dopo una dose di 20 mg/kg. Se combinato con cetuximab che blocca la dimerizzazione dell'EGFR, questo composto riduce marcatamente la crescita tumorale in un modello murino di cancro al polmone guidato dal mutante L858R/T790M. I topi trattati solo con questa sostanza chimica non rispondono. In combinazione con cetuximab, induce anche una marcata riduzione del tumore nel modello murino che porta L858R/T790M/C797S, un mutante noto per essere resistente a tutti i TKI di EGFR di terza generazione. Questo composto e cetuximab mostrano una sinergia meccanicistica.
H1975, H3255 and HaCaT cell lines are plated in solid white 384-well plates at 500 cells per well in 10% FBS RPMI penicillin/streptomycin media. Using a Pin Tool, 50 nl of serial diluted compounds are transferred to the cells. After 3 days, cell viability is measured.
EGFR(TL) (bearing L858R/T790M point mutations) and EGFR(TD) (bearing exon19del/T790M point mutations) mice
Dosaggi
60 mg/kg
Somministrazione
by oral gavage
Riferimenti
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27251290/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27448564/
Sellecks EAI045 È stato citato da 2 Pubblicazioni
Synthesis and preclinical evaluation of [11C]EAI045 as a PET tracer for imaging tumors expressing mutated epidermal growth factor receptor
[ EJNMMI Res, 2024, 14(1):19]
An UPLC-MS/MS method for the determination of EAI045 in plasma and tissues and its application to pharmacokinetic and distribution studies in rats.
[ Pharmazie, 2018, 73(11):630-634]
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