Doramapimod (BIRB 796)

N. catalogoS1574 Lotto:S157405

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Dati tecnici

Formula

C31H37N5O3
Peso molecolare 527.66 Numero CAS 285983-48-4
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (189.51 mM)
Ethanol 100 mg/mL (189.51 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Doramapimod (BIRB 796) è un inibitore pan-p38 MAPK con IC50 di 38 nM, 65 nM, 200 nM e 520 nM per p38α/β/γ/δ in saggi acellulari. Si lega a p38α con Kd di 0,1 nM nelle cellule THP-1, mostrando una selettività 330 volte maggiore rispetto a JNK2, una debole inibizione per c-RAF, Fyn e Lck, e un'inibizione insignificante di ERK-1, SYK, IKK2.
Target
JNK2 c-RAF Fyn p38α
(Cell-free assay)		 p38α
0.1 nM(Kd) 38 nM
In vitro

Doramapimod (BIRB 796) non mostra inibizione significativa per ERK-1, SYK, IKK2β, ZAP-70, la chinasi del recettore EGF, HER2, la proteina chinasi A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I e II) e PKC-γ. Questo composto migliora notevolmente l'affinità di legame formando un legame idrogeno tra l'ossigeno della morfolina e il dominio di legame dell'ATP di p38α. Rappresenta uno degli inibitori più potenti e a più lenta dissociazione contro la p38 MAP chinasi umana attualmente conosciuti.

Inibisce potentemente c-Raf-1 e Jnk2α2 con IC50 di 1,4 e 0,1 nM, rispettivamente.

BIRB796 inibisce anche l'attività e l'attivazione di SAPK3/p38γ a una concentrazione più alta rispetto a p38α. Blocca la fosforilazione indotta dallo stress della proteina scaffold SAP97, che è un substrato fisiologico di SAPK3/p38γ. Questo composto blocca l'attivazione e l'attività di JNK1/2 nelle cellule HEK293, mentre non inibisce l'attivazione e l'attività di ERK1/ERK2 nelle cellule Hela. Inoltre, il legame di BIRB796 alle p38 MAPK o JNK1/2 compromette la loro fosforilazione da parte della chinasi a monte MKK6 o MKK4 piuttosto che migliorarne la defosforilazione.

Blocca la fosforilazione basale e l'up-regulation di p38 MAPK e Hsp27, migliorando così la citotossicità e l'attivazione della caspasi. Questo composto down-regola la secrezione di IL-6 e VEGF nelle BMSC innescata da TNF-α e TGF-β1.

Ha uno scaffold pirazolico che posiziona un gruppo t-butile lipofilo nel sito di selettività inferiore e un anello tolylico nel sito di selettività superiore. Questo composto inibisce anche B-Raf e Abl con IC50 di 83 nM e 14,6 μM, rispettivamente.

In vivo

Doramapimod (BIRB 796) (30 mg/kg) inibisce l'84% del TNF-α nei topi stimolati con LPS e dimostra efficacia in un modello murino di artrite indotta da collagene stabilita.

Questo composto ha buone prestazioni farmacocinetiche anche dopo somministrazione orale nei topi.

Caratteristiche Il primo inibitore di p38 MAPK ad essere testato in uno studio clinico di fase III.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[6]
  • Procedure per il saggio cellulare THP-1 per l'inibizione della produzione di TNF-α stimolata da LPS

    Le cellule THP-1 vengono preincubate in presenza e assenza di Doramapimod (BIRB 796) per 30 min. La miscela cellulare viene stimolata con LPS (1 μg/mL finale) e l'incubazione continua per tutta la notte (18-24 ore) come sopra. Il surnatante viene analizzato per il TNF-α umano mediante un ELISA disponibile in commercio. I dati vengono combinati e analizzati mediante regressione non lineare utilizzando un modello logistico a tre parametri per ottenere un valore di EC50. Questo composto viene analizzato in ogni esperimento e gli intervalli di confidenza al 95% per l'EC50 sono tra 16 e 22 nM.
Studio sugli animali:

[2]
  • Modelli animali

    Collagen-induced arthritis in female Balb/c mice

  • Dosaggi

    1 mg/kg (intravenous) or 10 mg/kg (oral)

  • Somministrazione

    Intravenous injection or by oral

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896401/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12086485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15755732/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17173546/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20621496/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14561087/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Effect of blockade of p38 or MEK on MK2 activation following TLR stimulation in moDC. MoDC were pre-treated with p38 inhibitors SB203580 10 mM (S), BIRB0796 (B) 0.1 or 1.0 mM or MEK inhibitor UO126 10 mM (U) for 1hr followed by poly I:C/R848 stimulation for 30 min then Western blotted for p-MK2 with β-actin loading control.

Dati da [ Int J Cancer , 2014 , 134(3), 575-86 ]

Inhibition of p38 MAPK activity prevents induction of autophagy by glucose. NIH 3T3 cells were incubated in KH medium without glucose in the presence of the p38 MAPK inhibitor BIRB796 (50 nM, middle panels). After 30 min, glucose (10 mM) and lysosomal inhibitors were added to the indicated samples and cells were further incubated for 2 h. Cell lysates were collected and processed for SDS/PAGE. LC3 levels were detected and actin served as a loading control. The values shown in the histograms represent means盨.D. from three independent experiments with the LC3-II levels normalized to actin and expressed as a percentage of the values of KH medium without glucose. *P<0.05. Glc, glucose; w/o, without.

Dati da [ Biochem J , 2014 , 449(2), 497-506 ]

Lympho-myeloid potential assessed by FACS analysis of human CD19 (B-lymphoid cells) and CD33/CD15 (myeloid cells) in bone marrow of NSG recipient mice, 17 weeks after transplantation. Each plot represents an animal from the experiment presented in panel.

Dati da [ Blood , 2012 , 119(26), 6255-8 ]

A p38α/ERK crosstalk exists in CRC cells and tissues. Use of a structurally and functionally different p38α inhibitor (BIRB-796) confirms ERK1/2 phospho-activation. Using BIRB-796 for up to 72 h triggers MEK-ERK1/2 signaling in HT-29 cells.

Dati da [ Cancer Lett , 2012 , 324(1), 98-108 ]

Sellecks Doramapimod (BIRB 796) È stato citato da 133 Pubblicazioni

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
p38 mediated ACSL4 phosphorylation drives stress-induced esophageal squamous cell carcinoma growth through Src myristoylation [ Nat Commun, 2025, 16(1):3319] PubMed: 40195298
Heparan sulfate regulates myofibroblast heterogeneity and function to mediate niche homeostasis during alveolar morphogenesis [ Nat Commun, 2025, 16(1):1834] PubMed: 39979343
Inhibition of DEK restores hematopoietic stem cell function in Fanconi anemia [ J Exp Med, 2025, 222(3)e20241248] PubMed: 39836085
Drug screening in 3D microtumors reveals DDR1/2-MAPK12-GLI1 as a vulnerability in cancer-associated fibroblasts [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00430-6] PubMed: 40975064
Tumor cell-released autophagosomes (TRAPs) induce PD-L1-decorated NETs that suppress T-cell function to promote breast cancer pulmonary metastasis [ J Immunother Cancer, 2024, 12(6)e009082] PubMed: 38926151
Vitamin D3 inhibits p38 MAPK and senescence-associated inflammatory mediator secretion by senescent fibroblasts that impacts immune responses during ageing [ Aging Cell, 2024, e14093.] PubMed: 38287646
Lack of p38 activation in T cells increases IL-35 and protects against obesity by promoting thermogenesis [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00149-y] PubMed: 38730210
Cetylpyridinium chloride triggers paraptosis to suppress pancreatic tumor growth via the ERN1-MAP3K5-p38 pathway [ iScience, 2024, 27(8):110598] PubMed: 39211547
Reporter cell lines to screen for inhibitors or regulators of the KRAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2 pathway [ Biochem J, 2024, 481(6):405-422] PubMed: 38381045

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