Donafenib (Sorafenib D3)

N. catalogoS9621 Lotto:S962101

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Dati tecnici

Formula

C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃

Peso molecolare

467.84

Numero CAS

1130115-44-4

Solubilità (25°C)*

In vitro

DMSO

94 mg/mL (200.92 mM)

Ethanol

6 mg/mL (12.82 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.	2.300mg/ml (4.92mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 46 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.	4.750mg/ml (10.15mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 95 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione

Donafenib (Sorafenib D3, Bay 43-9006 D3, CM-4307) è il Sorafenib marcato con deuterio. Sorafenib è un inibitore multichinasico con IC50 di 6 nM, 15 nM, 20 nM e 22 nM rispettivamente per Raf-1, mVEGFR-2, mVEGFR-3 e B-RAF.

Target

Raf-1 (Cell-free assay)	mVEGFR-2 (Cell-free assay)	mVEGFR-3 (Cell-free assay)	B-Raf (Cell-free assay)
6 nM	15 nM	20 nM	22 nM

In vitro

BAY 43-9006 sopprime l'attività di BRAF sia wild-type che mutante V599E in vitro. Inoltre, BAY 43-9006 dimostra un'attività significativa contro diverse tirosin-chinasi recettoriali coinvolte nella neoangiogenesi e nella progressione tumorale, inclusi il recettore 2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR)-2, VEGFR-3, il recettore β del fattore di crescita derivato dalle piastrine, Flt-3 e c-KIT. Negli saggi meccanicistici cellulari, BAY 43-9006 dimostra l'inibizione della via della chinasi proteica attivata da mitogeni in linee cellulari tumorali di colon, pancreas e seno che esprimono KRAS mutante o BRAF wild-type o mutante, mentre le linee cellulari di carcinoma polmonare non a piccole cellule che esprimono KRAS mutante sono insensibili all'inibizione della via della chinasi proteica attivata da mitogeni da parte di BAY 43-9006. Una potente inibizione dell'autofosforilazione dei recettori cellulari VEGFR-2, del recettore β del fattore di crescita derivato dalle piastrine e VEGFR-3 è stata osservata anche per BAY 43-9006.

In vivo

La somministrazione orale giornaliera di BAY 43-9006 dimostra un'attività antitumorale ad ampio spettro in modelli di xenotrapianto di carcinoma del colon, della mammella e del polmone non a piccole cellule. L'immunohistochimica dimostra una stretta associazione tra l'inibizione della crescita tumorale e l'inibizione della fosforilazione delle chinasi regolate dal segnale extracellulare (ERK) 1/2 in due dei tre modelli di xenotrapianto esaminati, coerente con l'inibizione della via RAF/MEK/ERK in alcuni ma non in tutti i modelli. Ulteriori analisi della densità microvascolare e dell'area microvascolare nelle stesse sezioni tumorali utilizzando anticorpi anti-murini CD31 dimostrano una significativa inibizione della neoangiogenesi in tutti e tre i modelli di xenotrapianto.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:^{^[1]}	Linee cellulari MDA-MB-231, Colo-205, HT-29, DLD-1, NCI-H460, A549 cell lines Concentrazioni 0.01 μM, 0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 1 μM, 3 μM Tempo di incubazione 120 min Metodo Tumor cell lines are plated at 2 × 10⁵ cells per well in 12-well tissue culture plates in DMEM growth media (10% heat-inactivated FCS) overnight. Cells are washed once with serum-free media and incubated in DMEM supplemented with 0.1% fatty acid-free BSA containing various concentrations of Donafenib (Sorafenib D3, BAY 43-9006) in 0.1% DMSO for 120 minutes to measure changes in basal pMEK 1/2, pERK 1/2, or pPKB. Cells are washed with cold PBS (PBS containing 0.1 mmol/L vanadate) and lysed in a 1% (v/v) Triton X-100 solution containing protease inhibitors. Lysates are clarified by centrifugation, subjected to SDS-PAGE, transferred to nitrocellulose membranes, blocked in TBS-BSA, and probed with anti-pMEK 1/2 (Ser²¹⁷/Ser²²¹; 1:1000), anti-MEK 1/2, anti-pERK 1/2 (Thr²⁰²/Tyr²⁰⁴; 1:1000), anti-ERK 1/2, anti-pPKB (Ser⁴⁷³; 1:1000), or anti-PKB primary antibodies. Blots are developed with horseradish peroxidase (HRP)-conjugated secondary antibodies and developed with Amersham ECL reagent on Amersham Hyperfilm.
Studio sugli animali:^{^[1]}	Modelli animali Female NCr-nu/nu mice Dosaggi 7.5 mg/kg, 15 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg Somministrazione Oral gavage

Saggio cellulare:^{^[1]}

Linee cellulari
MDA-MB-231, Colo-205, HT-29, DLD-1, NCI-H460, A549 cell lines
Concentrazioni
0.01 μM, 0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 1 μM, 3 μM
Tempo di incubazione
120 min
Metodo
Tumor cell lines are plated at 2 × 10⁵ cells per well in 12-well tissue culture plates in DMEM growth media (10% heat-inactivated FCS) overnight. Cells are washed once with serum-free media and incubated in DMEM supplemented with 0.1% fatty acid-free BSA containing various concentrations of Donafenib (Sorafenib D3, BAY 43-9006) in 0.1% DMSO for 120 minutes to measure changes in basal pMEK 1/2, pERK 1/2, or pPKB. Cells are washed with cold PBS (PBS containing 0.1 mmol/L vanadate) and lysed in a 1% (v/v) Triton X-100 solution containing protease inhibitors. Lysates are clarified by centrifugation, subjected to SDS-PAGE, transferred to nitrocellulose membranes, blocked in TBS-BSA, and probed with anti-pMEK 1/2 (Ser²¹⁷/Ser²²¹; 1:1000), anti-MEK 1/2, anti-pERK 1/2 (Thr²⁰²/Tyr²⁰⁴; 1:1000), anti-ERK 1/2, anti-pPKB (Ser⁴⁷³; 1:1000), or anti-PKB primary antibodies. Blots are developed with horseradish peroxidase (HRP)-conjugated secondary antibodies and developed with Amersham ECL reagent on Amersham Hyperfilm.

Studio sugli animali:^{^[1]}

Modelli animali
Female NCr-nu/nu mice
Dosaggi
7.5 mg/kg, 15 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg
Somministrazione
Oral gavage

Riferimenti

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15466206/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31739839/

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