GSK1349572 (Dolutegravir)

N. catalogoS2667 Lotto:S266703

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Dati tecnici

Formula

C20H19F2N3O5
Peso molecolare 419.38 Numero CAS 1051375-16-6
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 83 mg/mL (197.91 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Dolutegravir è un inibitore della integrase dell'HIV a legame bimetallico con IC50 di 2,7 nM in un saggio senza cellule, attività modesta contro i mutanti firma resistenti al raltegravir Y143R, Q148K, N155H e G140S/Q148H.
Target
HIV integrase
(Cell-free assay)
2.7 nM
In vitro

Dolutegravir (GSK1349572) shows a potent inhibitory effect on nine clinical isolates from integrase inhibitor-naive HIV-2-infected patients with EC50 ranging from 0.2 nM to 1.4 nM.

In vitro, it inhibits recombinant HIV-1 integrase-catalyzed strand transfer with an IC50 of 2.7 nM. Furthermore, this compound potently inhibits HIV replication in cells such as peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), MT-4 cells, and CIP4 cells infected with a self-inactivating PHIV lentiviral vector, with EC50 values of 0.51 nM, 0.71 nM, and 2.2 nM, respectively.

In vitro, it also exhibits potent activity against five different nonnucleoside reverse transcription inhibitor-resistant or nucleoside reverse transcription inhibitor-resistant viruses, with EC50 ranging from 1.3 nM to 2.1 nM. Similarly to its activity against wild-type virus, it shows equivalent efficacy against two protease inhibitor-resistant viruses, with EC50 values of 0.36 nM and 0.37 nM, respectively.
In vivo

Dolutegravir (GSK1349572), a first-line antiretroviral drug (ARV) used in combination therapy for HIV-1, inhibits MMP activity and has the potential to affect prenatal and postnatal neurodevelopment.
Caratteristiche Un inibitore del trasferimento del filamento dell'Integrase dell'HIV di nuova generazione e a due legami metallici.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[2]
  • Saggio di trasferimento del filamento in vitro

    Le potenze inibitorie di Dolutegravir (GSK1349572) e di altri INI sono misurate in un saggio di trasferimento del filamento utilizzando l'integrasi ricombinante dell'HIV. Un complesso di integrasi e microsfere di saggio di prossimità a scintillazione (SPA) rivestite di streptavidina-DNA donatore pre-processato biotinilato viene formato incubando 2 μM di integrasi ricombinante purificata con 0,66 μM di microsfere SPA rivestite di streptavidina-DNA donatore biotinilato da 4 mg/mL in 25 mM di acido morfolinopropanosolfonico di sodio (MOPS) (pH 7,2), 23 mM di NaCl e 10 mM di MgCl2 per 5 minuti a 37 °C. Queste microsfere vengono centrifugate e preincubate con INI diluiti per 60 minuti a 37 °C. Quindi viene aggiunto un substrato di DNA target marcato con 3H per ottenere una concentrazione finale di 7 nM di substrato, e la miscela di reazione di trasferimento del filamento viene incubata a 37 °C per 25-45 minuti, il che consente un aumento lineare del trasferimento del filamento del DNA donatore al DNA target radiomarcato. Il segnale viene letto utilizzando un lettore di piastre a scintillazione Wallac MicroBeta.
Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    MT-4

  • Concentrazioni

    0 to 10 μM

  • Tempo di incubazione

    4 days or 5 days

  • Metodo

    Exponentially growing MT-4 cells at a density of 500,000 or 600,000/mL are infected with HIV-1 strain IIIB at a viral multiplicity of infection of 0.001 or a 50% tissue culture infective dose of 4 to 10. The cells are then aliquoted to 96-well plates in the presence of varying concentrations of Dolutegravir (GSK1349572). After incubation for 4 or 5 days, antiviral activity is determined by a cell viability assay that either measured bioluminescence with a CellTiter-Glo luminescent reagent or measured absorbance at 560 and 690 nm using the yellow tetrazolium MTT reagent [3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide].
Studio sugli animali:

[3]
  • Modelli animali

    C3H/HeJ mice

  • Dosaggi

    50 mg/kg

  • Somministrazione

    o.g.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20827161/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115794/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34390469/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Strand transfer was carried out with RSV IN(1-269) (4 uM) and GU320R(2 uM)in the presence of 50mM NDSB201. Increasing concentrations of STIs were added as indicated at the top; DTG(Dolutegravir) in lanes 3-5, MK-2048 in lanes 6-8, and RAL in lanes 9-11. No STI was present in lane 2, and lane 1 contains the molecular weight markers. Strand transfer products and ODN substrate are identified on the right. CHS, circular half-site; OC target and SC target, open circular and supercoiled target DNA, respectively.

Dati da [ J Biol Chem , 2014 , 289(28), 19648-58 ]

qPCR kinetics of 2-LTRc and integrated DNA forms during a single round of HIV replication in the presence of inhibitors. MT4cells were infected with HIV-1 in the absence (DMSO) or in the presence of 100 nM EFV, 500 nM RAL, 500 nM DTG, 10 μM RDS1611, 10 μM RDS1644, 10 μM RDS1823 added at the time of infection (black bar) or 16 h p.i. (grey bar). Samples were analyzed for (A) total viral DNA at 24 h and (B) 2-LTRc and (C) integrated viral DNA at 48 h. The graph represents the average and standard deviation of three independent experiments. Significant at: p value < 0.05 (*); p value < 0.01 (**); p value < 0.001 (***); p value < 0.0001 (****).

Dati da [ , , Antiviral Res, 2016, 134:236-243 ]

Comparison of the activity of dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL), and elvitegravir (EVG) against wild-type HIV-2ROD9. The number of independent determinations (n) for each strain is shown below the x-axis. No cytotoxic effects were observed in dolutegravir-treated MAGIC-5A cultures at concentrations as high as 10,000 nM.

Dati da [ , , Retrovirology, 2015, 10.1186/s12977-015-0146-8 ]

Selleck's GSK1349572 (Dolutegravir) È stato citato da 42 Pubblicazioni

Ultra-long-actingremovabledrugdeliverysystemforHIVtreatmentandprevention [ NatureCommunications, October8, 2018, 4156]
ActivationofPERK-ATF4-CHOPpathwayasanoveltherapeuticapproachforefficienteliminationofHTLV-1-infectedcells [ BloodAdvances, May12, 2020, 1845-1858]
EffectsofInjectionVolumeandRouteofAdministrationonDolutegravirInSituFormingImplantPharmacokinetics [ Pharmaceutics, March11, 2022, 615]
Invitroactivityofdolutegraviragainstwild-typeandintegraseinhibitor-resistantHIV-2 [ Retrovirology, February5, 2015, 10]
ExvivoantiretroviralpotencyofnewerintegrasestrandtransferinhibitorscabotegravirandbictegravirinHIV-1non-Bsubtypes [ AIDS, February20, 2018, 469-476]
Timed chromatin invasion during mitosis governs prototype foamy virus integration site selection and infectivity [ Nucleic Acids Res, 2025, 53(10)gkaf449] PubMed: 40448500
Cognate antigen engagement induces HIV-1 expression in latently infected CD4+ T cells from people on long-term antiretroviral therapy [ Immunity, 2024, 57(12):2928-2944.e6] PubMed: 39612916
HMGB1 Expression Levels Correlate with Response to Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer [ Lung Cancer, 2024, 15:55-67] PubMed: 38741920
Overexpression of TRPV1 activates autophagy in human lens epithelial cells under hyperosmotic stress through Ca2+-dependent AMPK/mTOR pathway [ Int J Ophthalmol, 2024, 17(3):420-434] PubMed: 38721513
Biological and Structural Analyses of New Potent Allosteric Inhibitors of HIV-1 Integrase [ Antimicrob Agents Chemother, 2023, 67(7):e0046223] PubMed: 37310224

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