dBET6

dBET6 è un degradatore altamente permeabile alle cellule dei bromodomini BET. È potente nella maggior parte delle linee cellulari tumorali. Questo composto presenta una potenza cellulare notevolmente aumentata con una degradazione evidente nell'intervallo sub-nanomolare. Il trattamento con 100 nM di questa sostanza chimica porta alla degradazione di BRD4 dopo 1 ora, promuovendo la successiva down-regulation di c-MYC e l'induzione dell'apoptosi. Interrompe l'allungamento della trascrizione produttiva globale. Il suo trattamento porta a una diffusa diminuzione dei livelli di mRNA allo stato stazionario, ma è stato osservato un impatto sproporzionato sull'espressione dei membri del circuito regolatorio centrale dei fattori di trascrizione leucemogenici. Il collasso del macchinario trascrizionale centrale innescato dalla degradazione di BET precede una robusta risposta apoptotica, di apparente significato traslazionale[1].

dBET6 è ben tollerato. Dopo il trattamento con questo composto, si osserva una significativa riduzione del carico leucemico in un modello murino disseminato di T-ALL. Inoltre, i topi trattati con questa sostanza chimica (7,5 mg/kg BID) mostrano un beneficio di sopravvivenza significativo rispetto ai topi trattati con veicolo di controllo o JQ1 (20 mg/kg QD)[1].

• Linee cellulari

  MOLT4 cells deficient in CRBN expression

• Concentrazioni

  0.05, 0.1, 0.5, 1 μM

• Tempo di incubazione

  3 hr

• Metodo

  MOLT4 cells deficient in CRBN expression are treated with various concentrations of either dBET1 or dBET6 for 3 hr. Cells are collected by centrifugation, washed once with PBS and transferred into PCR tubes, spun down and incubated at 47.5°C for 3 min. After a subsequent incubation for 3 min on 25°C, cells are lysed by addition of 30 µL lysis buffer and three repeated freeze-thaw cycles using liquid nitrogen.

• Modelli animali

  Male CD-1 mice

• Dosaggi

  10 mg/kg

• Somministrazione

  i.p.