Dasatinib (BMS-354825)

N. catalogoS1021 Lotto:S102107

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Dati tecnici

Formula

C22H26ClN7O2S
Peso molecolare 488.01 Numero CAS 302962-49-8
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 98 mg/mL (200.81 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Dasatinib è un inibitore innovativo, potente e multi-target che colpisce Abl, Src e c-Kit, con IC50 di <1 nM, 0.8 nM e 79 nM in saggi acellulari, rispettivamente. Dasatinib induce autophagy e apoptosis con attività antitumorale.
Target
LCK Abl
(Cell-free assay)		 Src
(Cell-free assay)		 c-Kit (D816V)
(Cell-free assay)		 c-Kit (wt)
(Cell-free assay)
0.6 nM 0.8 nM 37 nM 79 nM
In vitro

Dasatinib è più efficace nell'inibire la proliferazione delle cellule Ba/F3 che esprimono Bcr-Abl wild-type e mutanti di Bcr-Abl, con l'eccezione di T315I. Questo composto ha una potenza aumentata di due ordini di grandezza (circa 325 volte). Inibisce potentemente la chinasi Abl wild-type e tutti i mutanti eccetto T315I in un intervallo ristretto. Questo agente agisce direttamente sui domini chinasici di Abl wild-type e mutanti e inibisce l'autofosforilazione e la fosforilazione del substrato in modo concentrazione-dipendente. Mostra una potenza 325 volte maggiore contro le cellule che esprimono Bcr-Abl wild-type. La percentuale di colonie di cellule del midollo osseo TgE diminuisce dal 100% nei pozzetti non trattati al 4,12% nei pozzetti trattati con questo composto. In presenza di questa sostanza chimica, la differenza nella percentuale di colonie formate dalle cellule del midollo osseo WT e TgE è statisticamente significativa. L'espressione di LMP2A è in grado di promuovere la sopravvivenza e la proliferazione dei linfociti B, che può essere inibita mirando alle chinasi Lyn e/o c-Abl attraverso questo agente. Il suo trattamento inibisce la segnalazione Src, diminuisce la crescita e induce l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosis in un sottogruppo di cellule di cancro alla tiroide. Il trattamento con dosi crescenti di questo composto (da 0,019 μM a 1,25 μM) per 3 giorni inibisce la crescita delle linee cellulari C643, TPC1, BCPAP e SW1736 di circa il 50% a basse concentrazioni nanomolari, mentre sono richieste concentrazioni più elevate per inibire la crescita della linea cellulare K1. Il trattamento con 10 nM o 50 nM di questo agente chimico si traduce in un aumento del 9-22% delle cellule nella popolazione G1 tra le cellule BCPAP, SW1736 e K1, e una corrispondente diminuzione del 7-18% nella percentuale di cellule in fase S.

In vivo

Dasatinib inverte la splenomegalia nei topi doppiamente transgenici LMP2A/MYC. Questo composto previene specificamente la formazione di colonie da parte delle cellule B del midollo osseo che esprimono LMP2A e riduce le dimensioni della milza nei topi TgE. La massa della milza è significativamente diminuita tra i topi Tg6/λ-MYC trattati con questo composto rispetto al gruppo di controllo. Inibisce la linfoadenopatia nei topi doppiamente transgenici LMP2A/MYC. Questa sostanza chimica inverte la splenomegalia nei topi Rag1KO innestati con cellule tumorali di topi doppiamente transgenici LMP2A/MYC. La sua terapia inibisce la fosforilazione di Lyn nei tumori dei linfociti B che esprimono LMP2A.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi di autofosforilazione della chinasi

    Vengono eseguiti saggi di chinasi utilizzando proteine di fusione glutatione S-transferasi (GST)-Abl wild-type e mutanti (amminoacidi 220-498 di c-Abl). Le proteine di fusione GST-Abl vengono rilasciate dalle perle di glutatione-Sepharose prima dell'uso; la concentrazione di ATP è di 5 μM. Immediatamente prima dell'uso nei saggi di autofosforilazione della chinasi e di fosforilazione del substrato peptidico in vitro, le proteine di fusione del dominio chinasico GST-Abl vengono trattate con la tirosina fosfatasi LAR. Dopo 1 ora di incubazione a 30 °C, la fosfatasi LAR viene inattivata mediante aggiunta di vanadato di sodio (1 mM). L'analisi di immunoblot che confronta la chinasi GST-Abl non trattata con la chinasi GST-Abl defosforilata viene eseguita regolarmente utilizzando l'anticorpo 4G10 specifico per la fosfotirosina per confermare la defosforilazione completa (>95%) dei residui di tirosina e l'anticorpo c-Abl CST 2862 per confermare il caricamento uguale della chinasi GST-Abl. L'intervallo di concentrazione di Dasatinib viene esteso a 1.000 nM per il mutante T315I. Queste stesse concentrazioni di inibitore vengono utilizzate per i saggi di fosforilazione del substrato peptidico in vitro. I tre inibitori vengono testati su questi stessi intervalli di concentrazione contro la chinasi GST-Src e la chinasi GST-Lyn.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    Ba/F3 cell lines

  • Concentrazioni

    ~32 nM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Ba/F3 cell lines are seeded in triplicate and incubated with escalating concentrations of Dasatinib for 72 hours. Proliferation is measured using a methanethiosulfonate-based viability assay. IC50 and IC90 values are reported as the mean of three independent experiments done in quadruplicate. The inhibitor concentration ranges are 0 nM to 32 nM (this compound). The concentration range of this chemical is extended to 200 nM for mutant T315I.
Studio sugli animali:

[3]
  • Modelli animali

    EμLMP2A (TgE and Tg6 strains), MYC (λ-MYC), and LMP2A/λ-MYC double transgenic mice (Tg6/λ-MYC)

  • Dosaggi

    30 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via i.p.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930265/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16434489/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609829/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22586301/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Combinational treatment of kinase inhibitors induces the similar phenotype produced by PP1. All images are lateral view with dorsal to the top and anterior to the left. The combinational treatment of Dasatinib (D) or U0126 (U) with Sunitinib (SU),PTK787 (PTK), or ZM323881 (Z) resulted in the shrinkage of dorsal aorta.</p>

Dati da [ Cell Res , 2011 , 21, 1080-1087 ]

<p>Cytotoxicity by Dasatinib and Nutlin-3 used alone or in combination in B-CLL patient leukemic cells. B-CLL patient leukemic cells were exposed to serial doses of Dasatinib or Nutlin- 3 used either alone or in combination, with a fixed ratio, for 48 hours. Dose-effect plots, to determine drug efficacy, are shown for representative B-CLL samples, including 3 patients carrying 17p- (Pt. #7, Pt. #8, and Pt. #10). The decrease of cell viability, labeled "effect" on the Y-axis, was determined in assays done at least twice in duplicate.</p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 762-770 ]

<p>Dasatinib interferes with the p53 transcriptional activity induced by Nutlin-3. Leukemic cell lines were exposed for 24 hours to Dasatinib (10 μM) and Nutlin-3 (10 μM), used either alone or in combination, as indicated. Levels of p53 (A), MDM2 and p21 (B) were assessed by Western blot analysis of total cell lysates. Representative examples of Western blot results are shown. Tubulin staining is shown as loading control; after densitometric analyses, p53 as well as MDM2 and p21 protein levels are expressed as folds of protein modulation, by the indicated treatments, with respect to the control untreated cultures set to 1 (hatched line). *P < 0.05 with respect to the Nutlin-3-treated cultures.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 762-770 ]

<p>Role of Akt in Dasatinib cytotoxicity and in DasatinibtNutlin-3 synergy. A, whole cell lysates were prepared from EHEB and BJAB cell lines treated (for 16 hours) as indicated, and hybridized with a human Phospho-Kinase array kit. Spot densities of phospho-proteins were quantified using Image Quant TL software and normalized to those of positive controls (set at 100) on the same membrane. The analysis of modulation of phosphorylation signals for P-ERK1/2, P-p38, and P-Akt are reported (*P < 0.05). Validation of phospho-kinase array results was carried out by Western blot analysis of P-Akt levels.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 762-770 ]

Sellecks Dasatinib (BMS-354825) È stato citato da 643 Pubblicazioni

Effective targeting of PDGFRA-altered high-grade glioma with avapritinib [ Cancer Cell, 2025, S1535-6108(25)00070-4] PubMed: 40086436
β-catenin initiates peritoneal fibrosis by triggering mitochondrial fission-mediated mesothelial cell senescence fate transition [ Mil Med Res, 2025, 12(1):83] PubMed: 41320784
CAR macrophages with built-In CD47 blocker combat tumor antigen heterogeneity and activate T cells via cross-presentation [ Nat Commun, 2025, 16(1):4069] PubMed: 40307254
An age-related decrease in leptin contributes to CD8+ T cell aging in the tumor microenvironment [ Cell Rep Med, 2025, 6(9):102310] PubMed: 40858107
Enhanced conversion of T cells into CAR T cells by modulation of the MAPK/ERK pathway [ Cell Rep Med, 2025, 6(2):101970] PubMed: 39938523
The PLEKHA1-TACC2 fusion gene drives tumorigenesis via vascular mimicry formation in esophageal squamous-cell carcinoma [ Cell Death Differ, 2025, 10.1038/s41418-025-01536-1] PubMed: 40615663
Trehalose activates autophagy to alleviate cisplatin-induced chronic kidney injury by targeting the mTOR-dependent TFEB signaling pathway [ Theranostics, 2025, 15(6):2544-2563] PubMed: 39990216
A human neuron alzheimer's disease model reveals barriers to senolytic translatability [ Alzheimers Res Ther, 2025, 17(1):176] PubMed: 40713864
ARHGAP12 and ARHGAP29 exert distinct regulatory effects on switching between two cell morphological states through GSK-3 activity [ Cell Rep, 2025, 44(3):115361] PubMed: 40053455
TBK1 phagosomal recruitment enhances antifungal immunity via positive feedback regulation with SRC [ Cell Rep, 2025, 44(7):115972] PubMed: 40638388

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