Dasatinib Monohydrate

N. catalogoS7782 Lotto:S778203

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Dati tecnici

Formula

C22H28ClN7O3S
Peso molecolare 506.02 Numero CAS 863127-77-9
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (197.62 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Dasatinib Monohydrate (BMS-354825) è un inibitore innovativo, potente e multi-target che colpisce Abl, Src e c-Kit, con IC50 di <1 nM, 0,8 nM e 79 nM, rispettivamente.
Target
Abl
(Cell-free assay)		 Src
(Cell-free assay)		 c-Kit (D816V)
(Cell-free assay)		 c-Kit (wt)
(Cell-free assay)
0.6 nM 0.8 nM 37 nM 79 nM
In vitro Dasatinib è più efficace dell'imatinib nell'inibire la proliferazione delle cellule Ba/F3 che esprimono Bcr-Abl wild-type e mutanti di Bcr-Abl, con l'eccezione di T315I. Dasatinib ha una potenza aumentata di due ordini di grandezza (circa 325 volte) rispetto all'imatinib. Dasatinib inibisce potentemente la chinasi Abl wild-type e tutti i mutanti eccetto T315I in un intervallo ristretto. Dasatinib colpisce direttamente i domini chinasi Abl wild-type e mutanti e inibisce l'autofosforilazione e la fosforilazione del substrato in modo concentrazione-dipendente. Dasatinib mostra una potenza 325 volte maggiore rispetto all'imatinib contro le cellule che esprimono Bcr-Abl wild-type. La percentuale di colonie di cellule di midollo osseo TgE diminuisce dal 100% nei pozzetti non trattati al 4,12% nei pozzetti trattati con Dasatinib. In presenza di Dasatinib, la differenza nella percentuale di colonie formate da cellule di midollo osseo WT e TgE è statisticamente significativa. L'espressione di LMP2A è in grado di promuovere la sopravvivenza e la proliferazione dei linfociti B, che può essere inibita prendendo di mira le chinasi Lyn e/o c-Abl tramite Dasatinib. Il trattamento con Dasatinib inibisce la segnalazione di Src, diminuisce la crescita e induce l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi in un sottogruppo di cellule di carcinoma tiroideo. Il trattamento con dosi crescenti di Dasatinib (da 0,019 μM a 1,25 μM) per 3 giorni inibisce la crescita delle linee cellulari C643, TPC1, BCPAP e SW1736 di circa il 50% a basse concentrazioni nanomolari, mentre sono necessarie concentrazioni più elevate per inibire la crescita della linea cellulare K1. Il trattamento con 10 nM o 50 nM di Dasatinib si traduce in un aumento del 9-22% delle cellule nella popolazione G1 tra le cellule BCPAP, SW1736 e K1, e una corrispondente diminuzione del 7-18% nella percentuale di cellule in fase S.
In vivo Dasatinib inverte la splenomegalia nei topi doppiamente transgenici LMP2A/MYC. Dasatinib previene specificamente la formazione di colonie da parte di cellule B del midollo osseo che esprimono LMP2A e riduce le dimensioni della milza nei topi TgE. La massa splenica è significativamente ridotta nei topi Tg6/λ-MYC trattati con Dasatinib rispetto al gruppo di controllo. Dasatinib inibisce la linfoadenopatia nei topi doppiamente transgenici LMP2A/MYC. Dasatinib inverte la splenomegalia nei topi Rag1KO trapiantati con cellule tumorali da topi doppiamente transgenici LMP2A/MYC. La terapia con Dasatinib inibisce la fosforilazione di Lyn nei tumori dei linfociti B che esprimono LMP2A.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi di autofosforilazione della chinasi

    Vengono eseguiti saggi chinasici utilizzando proteine di fusione glutatione S-transferasi (GST)-Abl wild-type e mutanti (amminoacidi 220-498 di c-Abl). Le proteine di fusione GST-Abl vengono rilasciate dalle perle di glutatione-Sepharose prima dell'uso; la concentrazione di ATP è di 5 μM. Immediatamente prima dell'uso nei saggi di autofosforilazione della chinasi e di fosforilazione del substrato peptidico in vitro, le proteine di fusione del dominio chinasico GST-Abl vengono trattate con tirosina fosfatasi LAR. Dopo 1 ora di incubazione a 30 °C, la fosfatasi LAR viene inattivata mediante aggiunta di vanadato di sodio (1 mM). L'analisi immunoblot che confronta la chinasi GST-Abl non trattata con la chinasi GST-Abl defosforilata viene eseguita di routine utilizzando l'anticorpo specifico per la fosfotirosina 4G10 per confermare la defosforilazione completa (>95%) dei residui di tirosina e l'anticorpo c-Abl CST 2862 per confermare il carico uguale della chinasi GST-Abl. L'intervallo di concentrazione di Dasatinib viene esteso a 1.000 nM per il mutante T315I. Le stesse concentrazioni di inibitore vengono utilizzate per i saggi di fosforilazione del substrato peptidico in vitro. I tre inibitori vengono testati negli stessi intervalli di concentrazione contro la chinasi GST-Src e la chinasi GST-Lyn.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    Ba/F3 cell lines

  • Concentrazioni

    ~32 nM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Ba/F3 cell lines are seeded in triplicate and incubated with escalating concentrations of Dasatinib for 72 hours. Proliferation is measured using a methanethiosulfonate-based viability assay. IC50 and IC90 values are reported as the mean of three independent experiments done in quadruplicate. The inhibitor concentration ranges are 0 nM to 32 nM (Dasatinib). The Dasatinib concentration range is extended to 200 nM for mutant T315I.
Studio sugli animali:

[3]
  • Modelli animali

    EμLMP2A (TgE and Tg6 strains), MYC (λ-MYC), and LMP2A/λ-MYC double transgenic mice (Tg6/λ-MYC)

  • Dosaggi

    30 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via i.p.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930265/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16434489/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609829/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22586301/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Combinational treatment of kinase inhibitors induces the similar phenotype produced by PP1. All images are lateral view with dorsal to the top and anterior to the left. The combinational treatment of Dasatinib (D) or U0126 (U) with Sunitinib (SU),PTK787 (PTK), or ZM323881 (Z) resulted in the shrinkage of dorsal aorta.</p>

Dati da [ Cell Res , 2011 , 21, 1080-1087 ]

<p>Cytotoxicity by Dasatinib and Nutlin-3 used alone or in combination in B-CLL patient leukemic cells. B-CLL patient leukemic cells were exposed to serial doses of Dasatinib or Nutlin- 3 used either alone or in combination, with a fixed ratio, for 48 hours. Dose-effect plots, to determine drug efficacy, are shown for representative B-CLL samples, including 3 patients carrying 17p- (Pt. #7, Pt. #8, and Pt. #10). The decrease of cell viability, labeled "effect" on the Y-axis, was determined in assays done at least twice in duplicate.</p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 762-770 ]

<p>Dasatinib interferes with the p53 transcriptional activity induced by Nutlin-3. Leukemic cell lines were exposed for 24 hours to Dasatinib (10 μM) and Nutlin-3 (10 μM), used either alone or in combination, as indicated. Levels of p53 (A), MDM2 and p21 (B) were assessed by Western blot analysis of total cell lysates. Representative examples of Western blot results are shown. Tubulin staining is shown as loading control; after densitometric analyses, p53 as well as MDM2 and p21 protein levels are expressed as folds of protein modulation, by the indicated treatments, with respect to the control untreated cultures set to 1 (hatched line). *P < 0.05 with respect to the Nutlin-3-treated cultures.</p> <div> <div> </div> </div> <p> </p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 762-770 ]

<p>Role of Akt in Dasatinib cytotoxicity and in DasatinibtNutlin-3 synergy. A, whole cell lysates were prepared from EHEB and BJAB cell lines treated (for 16 hours) as indicated, and hybridized with a human Phospho-Kinase array kit. Spot densities of phospho-proteins were quantified using Image Quant TL software and normalized to those of positive controls (set at 100) on the same membrane. The analysis of modulation of phosphorylation signals for P-ERK1/2, P-p38, and P-Akt are reported (*P < 0.05). Validation of phospho-kinase array results was carried out by Western blot analysis of P-Akt levels.</p> <div> <div> </div> </div> <p> </p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 762-770 ]

Sellecks Dasatinib Monohydrate È stato citato da 244 Pubblicazioni

Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
SMYD5 is a novel epigenetic gatekeeper of the mild hypothermia response [ bioRxiv, 2023, 2023.05.11.540170] PubMed: 37333301
THY1-mediated mechanisms converge to drive YAP activation in skin homeostasis and repair [ Nat Cell Biol, 2022, 24(7):1049-1063] PubMed: 35798842
MicroRNA-485-5p targets keratin 17 to regulate oral cancer stemness and chemoresistance via the integrin/FAK/Src/ERK/β-catenin pathway [ J Biomed Sci, 2022, 29(1):42] PubMed: 35706019
The interactions between integrin α5β1 of liver cancer cells and fibronectin of fibroblasts promote tumor growth and angiogenesis [ Int J Biol Sci, 2022, 18(13):5019-5037] PubMed: 35982891
GSK3 inhibition circumvents and overcomes acquired lorlatinib resistance in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer [ NPJ Precis Oncol, 2022, 6(1):16] PubMed: 35301419
Proteome-Wide Deconvolution of Drug Targets and Binding Sites by Lysine Reactivity Profiling [ Anal Chem, 2022, 10.1021/acs.analchem.1c05455] PubMed: 35147412
Induction of IDO1 and Kynurenine by Serine Proteases Subtilisin, Prostate Specific Antigen, CD26 and HtrA: A New Form of Immunosuppression [ Front Immunol, 2022, 13:841045] PubMed: 35251038
In Vitro Validation of the Therapeutic Potential of Dendrimer-Based Nanoformulations against Tumor Stem Cells [ Int J Mol Sci, 2022, 23(10)5691] PubMed: 35628503
Mcl-1 inhibition overcomes BET inhibitor resistance induced by low FBW7 expression in breast cancer [ J Cell Mol Med, 2022, 10.1111/jcmm.17210] PubMed: 35132755

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