In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile. * Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto. * Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)
Preparazione delle soluzioni stock
Attività biologica
Descrizione
Dabrafenib Mesylate (GSK2118436) è la forma sale mesilato del dabrafenib, un inibitore biodisponibile per via orale della proteina B-raf (BRAF) con IC50 di 0,8 nM, 3,2 nM e 5 nM rispettivamente per B-Raf (V600E), B-Raf (WT) e C-Raf.
Target
B-Raf (V600E) (Cell-free assay)
B-Raf (Cell-free assay)
C-Raf (Cell-free assay)
0.7 nM
5.2 nM
6.3 nM
In vitro
Dabrafenib ha mostrato una convincente attività inibitoria in saggi enzimatici e meccanicistici cellulari, e in saggi di proliferazione cellulare in linee di melanoma guidate da B-RafV600E, SKMEL28 e A375P F11 (IC50 = 3 e 8 nM, rispettivamente), e nella linea di carcinoma colorettale Colo205 (IC50 = 7 nM). Dabrafenib ha un effetto minimo in vitro su cellule con B-Raf wild-type (HFF IC50 = 3,0 μM) e in cellule tumorali non portatrici della mutazione attivante B-RafV600E. È altamente selettivo, esibendo una selettività >500 volte per B-RafV600E rispetto alla maggior parte delle chinasi screenate. Un'attività significativa (selettività <100 volte) è stata osservata per una singola chinasi nel pannello, Alk5. GSK2118436 è significativamente meno efficace nell'inibire la fosforilazione di SMAD2/3 (IC50 = 3,7 μM) rispetto all'inibizione della fosforilazione di ERK (IC50 = 4 nM) in un contesto cellulare. L'inibizione cellulare dell'attività chinasica di BRAFV600E da parte di dabrafenib ha portato a una diminuzione della fosforilazione di MEK e ERK e all'inibizione della proliferazione cellulare attraverso un arresto iniziale del ciclo cellulare in G1, seguito da morte cellulare.
In vivo
In un modello di xenotrapianto di melanoma umano contenente BRAFV600E, dabrafenib somministrato per via orale ha inibito l'attivazione di ERK, ha regolato verso il basso Ki67 e ha regolato verso l'alto p27, portando all'inibizione della crescita tumorale. Dabrafenib è biodisponibile per via orale, non si accumula in modo significativo dopo dosi multiple e provoca una riduzione di pERK che si mantiene fino a 18 ore dopo la somministrazione dopo 7 e 14 giorni di dosaggio.
A375P cells were transfected with the indicated siRNA for 72 h and treated with 8 nM dabrafenib (+) or DMSO control (−) for 1 h. Lysates were immunoblotted.
A modified fluctuation-test framework characterizes the population dynamics and mutation rate of colorectal cancer persister cells
[ Nat Genet, 2022, 54(7):976-984]
Establishment and large-scale validation of a three-dimensional tumor model on an array chip for anticancer drug evaluation
[ Front Pharmacol, 2022, 13:1032975]
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