Crenolanib (CP-868596)

N. catalogoS2730 Lotto:S273005

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Dati tecnici

Formula

C26H29N5O2
Peso molecolare 443.54 Numero CAS 670220-88-9
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (198.4 mM)
Ethanol 88 mg/mL (198.4 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Crenolanib è un potente e selettivo inibitore di PDGFRα/β con Kd di 2,1 nM/3,2 nM nelle cellule CHO, inibisce potentemente anche FLT3, sensibile alla mutazione D842V ma non alla mutazione V561D, >100 volte più selettivo per PDGFR rispetto a c-Kit, VEGFR-2, TIE-2, FGFR-2, EGFR, erbB2 e Src. Crenolanib aiuta a indurre la mitophagy.
Target
FLT3
(CHO cells)		 PDGFRα
(CHO cells)		 PDGFRβ
(CHO cells)
0.74 nM(Kd) 2.1 nM(Kd) 3.2 nM(Kd)
In vitro

Crenolanib è significativamente più potente nell'inibire l'attività chinasica delle chinasi PDGFRα resistenti (D842I, D842V, D842Y, D1842-843IM e delezione I843). Questo composto è più potente contro D842V nel sistema modello isogenico, con un IC50 di circa 10 nM. Inibisce l'attività chinasica dell'oncogene di fusione nella linea cellulare EOL-1, che deriva da un paziente con leucemia eosinofila cronica ed esprime la chinasi di fusione FIP1L1-PDGFRα costitutivamente attivata, con IC50 = 21 nM. Questa sostanza chimica inibisce anche la proliferazione delle cellule EOL-1 con IC50 = 0,2 pM. Inibisce l'attivazione delle chinasi mutanti V561D o D842V espresse nelle cellule BaF3 con IC50 di 85 nM o 272 nM, rispettivamente. Questo composto inibisce l'attivazione di PDGFRα nella linea cellulare di carcinoma polmonare non a piccole cellule H1703 che presenta un'amplificazione di 24 volte della regione 4q12 che contiene il locus PDGFRα, con IC50 di 26 nM.

È un TKI PDGFR altamente potente e selettivo, biodisponibile per via orale. Questo composto benzimidazolico ha IC50 di 0,9 nM e 1,8 nM per PDGFRA e PDGFRB, rispettivamente.

In vivo

Questo composto, un inibitore di PDGFR, sopprime la proliferazione delle cellule tumorali polmonari e inibisce la crescita tumorale in vivo

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Valutazione biochimica dell'attività chinasica di PDGFRα

    Le cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) vengono transitoriamente trasfettate con costrutti PDGFRα mutati o di tipo selvaggio e trattate con varie concentrazioni di Crenolanib. Gli esperimenti che coinvolgono DNA ricombinante vengono eseguiti utilizzando condizioni di livello di biosicurezza 2 in conformità con le linee guida. I lisati proteici dalle linee cellulari vengono preparati e sottoposti a immunoprecipitazione utilizzando anticorpi anti-PDGFRα seguiti da immunoblottaggio sequenziale per PDGFRα. La densitometria viene eseguita per quantificare l'effetto del farmaco utilizzando il software Photoshop, con il livello di fosfor-PDGFRα normalizzato alla proteina totale. I risultati sperimentali di densitometria e proliferazione vengono analizzati utilizzando il software Calcusyn 2.1 per determinare matematicamente i valori di IC50. Il test di Wilcoxon Rank Sum viene utilizzato per confrontare i valori di IC50 di questo composto per una data mutazione.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    EOL-1 cell line

  • Concentrazioni

    0-20 pM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells are added to 96-well plates at densities of 20, 000 cells/well and incubated with Crenolanib for 72 hours before measuring cellular proliferation using a 2,3-bis[2-methoxyl-4-nitro-5-sulfophenyl]-2H-tetrazolium-5-carboxanilide (XTT)-based assay.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22745105/
  • http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?sKey=37bcae41-860c-44f3-a18f-fe31ecc9581f&cKey
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25328409/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Western blot analysis using 4G10 and anti-FLT3 antibody after immunoprecipitation with anti-FLT3 antibody and Western blot analysis of phospho-ERK (pERK) and ERK performed on whole cell lysates from HB119 and Molm14 cells. Cells were exposed to 100 nM crenolanib for 60 min.

Dati da [ Proc Natl Acad Sci U S A , 2014 , 111(14), 5319-24 ]

Concurrent treatment with Crenolanib and AG1478 enhances apoptosis as monitored by Caspase-3 and PARP-1 cleavage, either in GBM c-CSC or p-CSC, except for p-CSC3. Instead, Crenolanib alone is less effective in inducing apoptosis either in c-CSC or p-CSC pools. High PDGFR α expression is a distinctive feature of p-CSC pools and its expression is de-repressed following AG1478 treatment clearly evident in case 1 and 2, while its expression is downmodulated following Crenolanib treatment in all cases reported.

Dati da [ Mol Cancer , 2014 , 13(1), 247 ]

A549 cells were incubated with crenolanib (500 nM) for 48 hours. The nuclei were stained with Hoechst and analyzed using a fluorescent microscope. The representative images are shown. Red arrows indicate apoptotic cells with condensed or fragmented DNA.

Dati da [ Onco Targets Ther , 2014 , 7, 1761-8 ]

Dati da [ Clin Cancer Res , 2013 , 19(24), 6935-42 ]

Sellecks Crenolanib (CP-868596) È stato citato da 101 Pubblicazioni

Effective targeting of PDGFRA-altered high-grade glioma with avapritinib [ Cancer Cell, 2025, S1535-6108(25)00070-4] PubMed: 40086436
Targeting ceramide transfer protein sensitizes AML to FLT3 inhibitors via a GRP78-ATF6-CHOP axis [ Nat Commun, 2025, 16(1):1358] PubMed: 39905002
Selective EV Protein Sorting and Pathway Perturbation in AML Upon Synergistic FLT3 and Hedgehog Pathway Inhibition [ J Extracell Vesicles, 2025, 14(9):e70163] PubMed: 40985884
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Revealing the crucial roles of suppressive immune microenvironment in cardiac myxoma progression [ Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1):193.] PubMed: 39090109
Mechanisms of Nrf2 suppression and Camkk1 upregulation in Echinococcus granulosus-induced bone loss [ Int J Biol Macromol, 2024, 288:138521] PubMed: 39674449
A combinatorial therapeutic approach to enhance FLT3-ITD AML treatment [ Cell Rep Med, 2023, 10.1016/j.xcrm.2023.101286] PubMed: 37951217
The GSK3β/Mcl-1 axis is regulated by both FLT3-ITD and Axl and determines the apoptosis induction abilities of FLT3-ITD inhibitors [ Cell Death Discov, 2023, 9(1):44] PubMed: 36739272
Tumor Treating Fields Alter the Kinomic Landscape in Glioblastoma Revealing Therapeutic Vulnerabilities [ Cells, 2023, 12(17)2171] PubMed: 37681903
Surgical Reconstruction of Stage 3 and 4 Pressure Injuries: A Literature Review and Proposed Algorithm from an Interprofessional Working Group [ Adv Skin Wound Care, 2023, 36(5):249-258] PubMed: 37079788

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