Ceralasertib (AZD6738)

N. catalogoS7693 Lotto:S769307

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Dati tecnici

Formula

C20H24N6O2S
Peso molecolare 412.51 Numero CAS 1352226-88-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 83 mg/mL (201.2 mM)
Ethanol 2 mg/mL (4.84 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Ceralasertib (AZD6738) è un inibitore della chinasi ATR selettivo e attivo per via orale con IC50 di 1 nM, attualmente in studi clinici di fase 1/2.
Target
ATR
(Cell-free assay)
1 nM
In vitro

In quattro linee cellulari mutanti Kras: H23, H460, A549 e H358, Ceralasertib (AZD6738) inibisce l'attività della chinasi ATR e compromette la vitalità cellulare. Nelle cellule H23 deficienti di ATM, sinergizza fortemente con NSC 119875 per indurre una rapida morte cellulare. Nelle cellule difettose p53 o ATM, questo trattamento composto provoca l'arresto delle forcelle di replicazione e l'accumulo di danni al DNA non riparati, con conseguente morte cellulare per catastrofe mitotica.

In vivo

In topi nudi portatori di tumori H460 e H23, Ceralasertib (AZD6738) (50 mg/kg, p.o.) provoca l'inibizione della crescita tumorale (TGI), e la sua combinazione con NSC 119875 causa una rapida regressione dei tumori H23 deficienti in ATM. In topi nudi portatori di xenotrapianti LoVo, una combinazione di questo composto (50 mg/kg) + IR (2 Gy) evita la tossicità pur mantenendo l'efficacia.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    H23, H460, A549, and H358 cells

  • Concentrazioni

    ~30 μM

  • Tempo di incubazione

    48 h

  • Metodo

    Cells are treated in white walled, clear bottom 96-well plates with the indicated doses of Ceralasertib (AZD6738), NSC 119875, LY-188011, or combination for 48 h. ATP levels are assessed as surrogate measure of viability is assessed using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay and Safire2 plate reader. Raw data are corrected for background luminescence prior to further analysis. For this compound, log dose response curves are generated in GraphPad Prism 6 by nonlinear regression (log(inhibitor) vs. response with variable slope) of log-transformed (x = log(x)) data normalized to the mean of untreated controls. GI50 values, defined as the dose X at which Y = 50%, were extrapolated from dose response curves.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Female athymic nude mice bearing H23 or H460 xenografts

  • Dosaggi

    25 or 50 mg/kg

  • Somministrazione

    p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517239/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26312880/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26310312/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Number of γH2AX foci per cell of irradiated (2 Gy) SAS cells treated with inhibitors against ATM (ATMi, KU55933), DNA-PK (DNA-PKi, KU57788), or ATR (ATRi, AZD6738) with or without LY364947.

Dati da [ , , Clin Cancer Res, 2018, doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1346 ]

Histograms showing the analysis results of RPMI8226 (transfection with control shRNA or HMGB1 shRNA) apoptosis induced by Dex (100 μM) in presence of AZD6738 (2 μM, an ATR inhibitor) (*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)

Dati da [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):205 ]

AZD6738 (AZD) synergizes with cytarabine (ara-C) to induce apoptosis and proliferation inhibition in AML cells. (a) OCI-AML3 cells were treated with cytarabine and AZD6738, alone or in combination, for 24 h and then subjected to annexin V-FITC/PI staining and flow cytometry analyses. CI values were calculated using CompuSyn software. Combined drug treatments were compared to single drug treatment using 1-way ANOVA with Bonferroni post hoc test. ***indicates p < 0.001. (b and c) OCI-AML3 cells were treated with cytarabine and AZD-6738, alone or in combination, for 24 h. Whole cell lysates were subjected to Western blotting and probed with the indicated antibodies.

Dati da [ , , Sci Rep, 2017, 7:41950 ]

MyLa2000 cells were irradiated with UVA at dose 1.6 J/cm2. Kinase inhibitors were added at the following concentrations: 10 μM VE-821, 1 μM VE-822, 1.6 μM Chir-124, 1 μM AZD6738, 1 μM MK8776 (selected basing on toxicity studies performed previously; data not shown) 30 minutes before irradiation (30 min before UVA), immediately before irradiation (0 min before UVA) or immediately after irradiation (0 min after UVA). Cell viability was analyzed 48 hours after treatment by PI exclusion assay.

Dati da [ , , J Dermatol Sci, 2016, 84(3):239-247 ]

Sellecks Ceralasertib (AZD6738) È stato citato da 148 Pubblicazioni

KEAP1 and STK11/LKB1 alterations enhance vulnerability to ATR inhibition in KRAS mutant non-small cell lung cancer [ Cancer Cell, 2025, 43(8):1530-1548.e9] PubMed: 40645185
Chromosome mis-segregation triggers cell cycle arrest through a mechanosensitive nuclear envelope checkpoint [ Nat Cell Biol, 2025, 27(1):73-86] PubMed: 39779939
EXO1 as a therapeutic target for Fanconi Anaemia, ZRSR2 and BRCA1-A complex deficient cancers [ Nat Commun, 2025, 16(1):8476] PubMed: 41006228
WNK1-dependent water influx is required for CD4+ T cell activation and T cell-dependent antibody responses [ Nat Commun, 2025, 16(1):1857] PubMed: 39984435
KLF5 loss sensitizes cells to ATR inhibition and is synthetic lethal with ARID1A deficiency [ Nat Commun, 2025, 16(1):480] PubMed: 39779698
CHD6 has poly(ADP-ribose)- and DNA-binding domains and regulates PARP1/2-trapping inhibitor sensitivity via abasic site repair [ Nat Commun, 2025, 16(1):1026] PubMed: 39863586
The DNA replication checkpoint prevents PCNA/RFC depletion to protect forks from HLTF-induced collapse in human cells [ Mol Cell, 2025, 85(13):2474-2486.e6] PubMed: 40578346
Aggressive B cell lymphomas retain ATR-dependent determinants of T cell exclusion from the germinal center dark zone [ J Clin Invest, 2025, 135(18)e187371] PubMed: 40674145
USP37 counteracts HLTF to protect damaged replication forks and promote survival of BRCA1-deficient cells and PARP inhibitor resistance [ Nucleic Acids Res, 2025, 53(12)gkaf544] PubMed: 40548939
WIP1 mutations suppress DNA damage triggered bypass of the mitotic timer [ EMBO J, 2025, 10.1038/s44318-025-00495-0] PubMed: 40551011

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