CCT245737 (SRA737)

N. catalogoS8253 Lotto:S825301

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Dati tecnici

Formula

C16H16F3N7O
Peso molecolare 379.34 Numero CAS 1489389-18-5
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 75 mg/mL (197.71 mM)
Ethanol 9 mg/mL (23.72 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione CCT245737 (SRA737) è un inibitore di CHK1 attivo per via orale con una IC50 di 1,4 nM. Mostra una selettività >1.000 volte superiore contro CHK2 e CDK1.
Target
Chk1
(Cell-free assay)
1.4 nM
In vitro

SRA737 (CCT245737) è un potente inibitore della CHK1 umana ricombinante con IC50 di 1,4 ± 0,3 nM (media ± SD, n = 3, saggio EZ Reader II). Esiste una selettività > 1.000 volte superiore per CHK1 rispetto alle chinasi funzionalmente importanti CDK1 e CHK2 (IC50 = 1,26-2,44 e 9,03 μM, rispettivamente) e almeno una selettività 90 volte superiore contro chinasi a reazione crociata come ERK8, PKD1, RSK1 e 2. Inibisce potentemente l'attività cellulare di CHK1 (IC50 30-220 nM) e aumenta la citotossicità di SN38 in diverse linee cellulari tumorali umane e modelli di xenotrapianto tumorale umano. Questo composto può abrogare un arresto G2/M indotto. Ha un'elevata permeabilità cellulare, misurata dal trasporto attraverso un monostrato cellulare CaCo2.
In vivo

La biodisponibilità orale di CCT245737 (SRA737) nel topo è completa (100%) con un'ampia esposizione tumorale. Mostra una significativa attività come singolo agente contro un modello murino di linfoma a cellule B guidato da MYC. Una dose e.v. di 10 mg/kg in topi BALB/c produce una concentrazione plasmatica massima di 4 μmol/L, con un'emivita di 2,86 ore, un'AUC0-∞ di 9,96 μmol.h/L, una clearance plasmatica di 2,1 L/h/kg e un ampio volume di distribuzione (0,19 L). La dose orale equivalente ha dato un profilo quasi identico con un'AUC0-∞ di 10,4 μmol.h/L che mostra una biodisponibilità orale completa (F = 105%). In sintesi, questo composto mostra una biodisponibilità orale completa con farmacocinetica lineare e alti rapporti tumore/plasma coerenti con un'ampia esposizione tumorale. Un'adeguata esposizione del farmaco al tumore determina una significativa attività antitumorale.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    The colon tumor cell lines HT29 and SW620, the pancreatic cancer cell line MiaPaCa-2 and the non-small cell lung cancer Calu6 cell line

  • Concentrazioni

    --

  • Tempo di incubazione

    96 h

  • Metodo

    Using a 96h (i.e. 4-doublings) Sulforhodamine B (SRB) assay, cytotoxicity of CCT245737 (SRA737) is determined as the drug concentration that gave 50% inhibition of tumor cell proliferation (GI50). Inhibition of its intracellular CHK1 activity is measured using a cell based ELISA for the abrogation of an induced G2 checkpoint (mitosis induction assay, MIA).
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    BALB/c mice

  • Dosaggi

    10mg/kg(i.v.); 150mg/kg(p.o.)

  • Somministrazione

    i.v. or p.o. administration

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26295308/

Sellecks CCT245737 (SRA737) È stato citato da 9 Pubblicazioni

Epigenetic targeting of PGBD5-dependent DNA damage in SMARCB1-deficient sarcomas [ bioRxiv, 2024, 2024.05.03.592420] PubMed: 38766189
Cancer-associated FBXW7 loss is synthetic lethal with pharmacological targeting of CDC7 [ Mol Oncol, 2023, 10.1002/1878-0261.13537] PubMed: 37866880
Regulation of CHK1 inhibitor resistance by a c-Rel and USP1 dependent pathway [ Biochem J, 2022, 479(19):2063-2086] PubMed: 36240066
Translational evidence for RRM2 as a prognostic biomarker and therapeutic target in Ewing sarcoma [ Mol Cancer, 2021, 20(1):97] PubMed: 34315482
CHK1 inhibition exacerbates replication stress induced by IGF blockade [ Oncogene, 2021, 10.1038/s41388-021-02080-1] PubMed: 34773074
HCV Activates Somatic L1 Retrotransposition-A Potential Hepatocarcinogenesis Pathway [ Cancers (Basel), 2021, 13(20)5079] PubMed: 34680227
Inhibition of Nuclear Pore Complex Formation Selectively Induces Cancer Cell Death [ Cancer Discov, 2020, CD-20-0581] PubMed: 32988961
Small Molecule Inhibitors and a Kinase-Dead Expressing Mouse Model Demonstrate That the Kinase Activity of Chk1 Is Essential for Mouse Embryos and Cancer Cells [ Life Sci Alliance, 2020, 3(8):e202000671] PubMed: 32571801
Checkpoint kinase-1 inhibition and etoposide exhibit a strong synergistic anticancer effect on chronic myeloid leukemia cell line K562 by impairing homologous recombination DNA damage repair [ Oncol Rep, 2020, 44(5):2152-2164] PubMed: 32901871

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