Canagliflozin (JNJ-28431754)

N. catalogoS2760 Lotto:S276003

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Dati tecnici

Formula

C24H25FO5S
Peso molecolare 444.52 Numero CAS 842133-18-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (197.96 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Canagliflozin (TA 7284, JNJ 28431754) è un inibitore di SGLT2 altamente potente e selettivo per hSGLT2 con IC50 di 2,2 nM in un saggio senza cellule, che mostra una selettività 413 volte superiore rispetto a hSGLT1.
Target
mSGLT2
(Cell-free assay)		 rSGLT2
(Cell-free assay)		 hSGLT2
(Cell-free assay)
2 nM 3.7 nM 4.4 nM
In vitro Canagliflozin (JNJ 28431754) è un nuovo C-glucoside con anello tiofenico. Inibisce l'assorbimento di 14C-AMG dipendente da Na+ in modo concentrazione-dipendente. Questo composto inibisce l'assorbimento di 14C-AMG nelle cellule CHO-hSGLT1 e mSGLT1 con IC50 di 0,7 μM e >1 μM, rispettivamente. Inibisce l'assorbimento facilitativo (non legato a Na+) di 2H-2-DG mediato da GLUT in mioblasti L6 di meno del 50%. In oociti iniettati con sham, Canagliflozin (10 μM) o florizina (3 mM) da soli in presenza di 50 μM di DNJ non influenzano le correnti. In oociti iniettati con SGLT3, DMSO e Canagliflozin 10 μM inibiscono le correnti indotte da DNJ rispettivamente del 15,6% e del 23,4%.
In vivo Canagliflozin (JNJ 28431754) mostra pronunciati effetti anti-iperglicemici nei topi KK alimentati con una dieta ricca di grassi (HF-KK). La somministrazione orale di 30 mg/kg di questo composto a ratti SD maschi induce un'escrezione di glucosio nell'arco di 24 ore di 3.696 mg per 200 g di peso corporeo. Studi farmacocinetici rivelano un'esposizione molto più elevata dopo somministrazione orale. In seguito a dosi endovenose e orali di 3 e 10 mg/kg, rispettivamente, a ratti SD maschi, AUC0−inf, po, t1/2 e biodisponibilità orale sono determinati essere 35.980 ng·h/mL, 5,2 ore e 85%, rispettivamente. Pertanto, l'inibizione di SGLT2 nei tubuli renali dopo dosaggio orale è probabile che sopprima continuamente il riassorbimento del glucosio. L'estesa UGE rifletterebbe eccellenti proprietà farmacocinetiche in vivo, nonché un'elevata potenza di inibizione di SGLT2. Poiché la maggior parte del glucosio filtrato viene riassorbito da SGLT2 nei tubuli renali, il nuovo composto sarebbe utile come agente antidiabetico. Una singola somministrazione orale di 3 mg/kg ha ridotto notevolmente i livelli di glucosio nel sangue senza influenzare l'assunzione di cibo in topi KK iperglicemici alimentati con una dieta ricca di grassi (HF-KK). Si registra una riduzione del 48% del livello di glucosio nel sangue rispetto al veicolo a 6 ore. Al contrario, influisce solo leggermente sui livelli di glucosio nel sangue in topi normoglicemici. Pertanto, Canagliflozin controllerebbe l'iperglicemia nella terapia del T2DM con basso rischio di ipoglicemia.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    L6 cell lines

  • Concentrazioni

    0-10 μM

  • Tempo di incubazione

    24 hours

  • Metodo

    The effect of Canagliflozin (JNJ 28431754) on glucose transporter 1 (GLUT1) activity was tested using cells from the rat skeletal muscle cell line, L6. Cells are maintained in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 5.6 mM glucose supplemented with 10% fetal bovine serum, are seeded in 24-well plates at a density of 3 × 105 cells/well and cultured for 24 hours in an atmosphere of 5% CO2 at 37 °C. Cells are rinsed twice with Kreb's ringer phosphate HEPES buffer (pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.25 mM MgSO4, 1.25 mM CaCl2, 2.9 mM Na2HPO4, 10 mM HEPES) and are pre-incubated with the solutions of this compound (250 μL, 10 μM) for 5 minutes at room temperature. The transport reaction is initiated by adding 50 μL of 4.5 mM 2-DG (a substrate for GLUTs)/3H-2-DG (0.625 μCi) followed by incubation for 15 minutes at room temperature. The 2-DG uptake is halted by aspiration of the incubation mixture. Cells are immediately washed 3 times with ice-cold PBS. Samples are extracted with 0.3 N NaOH, and radioactivity is determined by liquid scintillation.
Studio sugli animali:[2]
  • Modelli animali

    KK (HF-KK) mice

  • Dosaggi

    10 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral administration

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22355316/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20690635/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Canagliflozin dose-dependently increases pAMPK and pACC in PC3 cells after 30 min

Dati da [ , , Mol Metab, 2016, 5(10):1048-56 ]

Serum lipid and fasting blood glucose levels in Cana- and control-groups after 5 weeks of canagliflozin/vehicle oral administration. Significant reduction in total cholesterol, triglyceride, LDL-cholesterol and fasting blood glucose levels was observed in Cana-group at the end of experimental procedure compared to baseline. Fasting glucose was the only significantly increased parameter observed in the control group at the end of intervention. Data are shown as mean ± SD (***P ≤ 0.001, **P ≤ 0.01)

Dati da [ , , Cardiovasc Diabetol, 2018, 17(1):106 ]

Pretreatment of SGLT inhibitors significantly attenuates sodium nitroprusside (SNP)-induced vascular relaxation in pulmonary arteries. A: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in pulmonary arteries (vehicle: 0.05% methanol, phlorizin: 100 µmol/l). Data are means ± SE; n = 4 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. B: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in pulmonary arteries (vehicle: 0.1% DMSO, canagliflozin: 10 µmol/l). Data are means ± SE; n = 3 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. C: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 5 mice/group. D: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 3 mice/group.

Dati da [ , , Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 309(9):L1027-36. ]

Dixon plots for canagliflozin inhibition of the enzyme/substrate pairs: (A) UGT1A1/β-EST; (B) HLM/β-EST; (C) UGT1A9+BSA/4MU; (D) UGT1A9+BSA/PRO; and (E) HLM+BSA/PRO. Concentrations of canagliflozin and substrates are corrected for binding to the respective enzyme sources and BSA (0.5% w/v). Points are experimentally derived values (mean of duplicate estimates; < 5% variance), whereas lines are from fitting with eq. 1 (UGT1A9) or eq. 4 (UGT1A1).

Dati da [ , , Drug Metab Dispos, 2015, 43(10):1468-76. ]

Sellecks Canagliflozin (JNJ-28431754) È stato citato da 34 Pubblicazioni

Nuclear translocation of metabolic enzyme PKM2 participates in high glucose-promoted HCC metastasis by strengthening immunosuppressive environment [ Redox Biol, 2024, 71:103103] PubMed: 38471282
Canagliflozin reverses doxorubicin-induced cardiotoxicity via restoration of autophagic homeostasis [ Toxicol Appl Pharmacol, 2024, 495:117183] PubMed: 39631538
Canagliflozin primes antitumor immunity by triggering PD-L1 degradation in endocytic recycling [ J Clin Invest, 2023, 133(1)e154754] PubMed: 36594471
Canagliflozin ameliorates hypobaric hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation [ Clin Exp Hypertens, 2023, 10.1080/10641963.2023.2278205] PubMed: 37970663
The impact of SGLT2 inhibitors on αKlotho in renal MDCK and HK-2 cells [ Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14:1069715] PubMed: 36967770
Study on the pharmacological mechanisms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in obesity-related atrial fibrillation based on network pharmacology and experimental verification [ Ann Transl Med, 2023, 11(8):300] PubMed: 37181345
Systematic identification of biomarker-driven drug combinations to overcome resistance [ Nat Chem Biol, 2022, 10.1038/s41589-022-00996-7] PubMed: 35332332
SGLT2 inhibitor activates the STING/IRF3/IFN-β pathway and induces immune infiltration in osteosarcoma [ Cell Death Dis, 2022, 13(6):523] PubMed: 35662245
Multi-site desmoplastic small round cell tumors are genetically related and immune-cold [ Cell Mol Life Sci, 2022, 79(5):273] PubMed: 35503137
Anti-inflammatory effect of SGLT-2 inhibitors viauric acidand insulin [ Cellular and Molecular Life Sciences, 2022, 273] PubMed: None

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