Baricitinib (LY3009104)

Baricitinib (LY3009104) inibisce la fosforilazione di STAT3 (pSTAT3) stimolata da IL-6 e la successiva produzione della chemochina MCP-1 con valori di IC50 di 44 nM e 40 nM, rispettivamente, nelle PBMC. Questo composto inibisce anche il pSTAT3 stimolato da IL-23 con IC50 di 20 nM in linfociti T naive isolati. [1]

Baricitinib (LY3009104) inibisce la fosforilazione di STAT3 stimolata da IL-6 nel sangue intero con un IC50 di 128 nM. Ci si aspetta che questo composto (10 mg/kg p.o.) inibisca la segnalazione JAK1/2 (del ≥50%) nei ratti per circa 8 ore. Esso (10 mg/mL, p.o.) inibisce i punteggi di malattia in modo dose-dipendente nei ratti con malattia stabilita nel modello di artrite adiuvante. Questo trattamento, rispetto al veicolo, inibisce l'aumento dei volumi delle zampe posteriori durante le 2 settimane di trattamento del 50% a una dose di 1 mg/kg e >95% a dosi di 3 mg/kg o 10 mg/kg. Il composto, rispetto al veicolo, inibisce anche il punteggio composito di infiltrato immunitario, edema e aspetto del tessuto periarticolare del 27% a una dose di 1 mg/kg, 64% a dosi di 3 mg/kg e 82% a dosi di 10 mg/kg nei ratti con malattia stabilita nel modello di artrite adiuvante. Riduce il riassorbimento osseo del 15%, 61% e 67% con l'aumento del livello di dose (1, 3 e 10 mg/kg) nei ratti con malattia stabilita nel modello di artrite adiuvante. Questa sostanza chimica (10 mg/kg, giornalmente per 2 settimane, p.o.) porta a miglioramenti radiografici con il ripristino dell'architettura e dell'aspetto normali della caviglia e delle tarsali nei ratti con malattia stabilita nel modello di artrite adiuvante. Riduce i livelli di pSTAT3 in modo dose- e tempo-dipendente nel sangue periferico degli animali rAIA. Questo agente (10 mg/mL, p.o.) migliora un punteggio composito di danno articolare del 47% nel modello murino CIA. Esso (10 mg/kg) riduce il panno (74%) e il danno osseo (78%) e migliora il danno cartilagineo (43%) e i segni di infiammazione (33%), con conseguente miglioramento del 53% in un punteggio aggregato di malattia nel modello murino di artrite indotta da anticorpi di collagene (CAIA). Il composto (10 mg/kg) inibisce la risposta di ipersensibilità di tipo ritardato del 48% sia nei modelli CIA che CAIA. [1]

È efficace nei pazienti con artrite reumatoide attiva refrattari ai farmaci modificanti la malattia e ai biologici. [2]

Inibisce preferenzialmente JAK1 e JAK2, con una selettività 10 volte superiore rispetto a Tyk2 e 100 volte superiore rispetto a JAK3. Gli effetti osservati di GLPG-0634 sull'ACR20, sebbene in uno studio più piccolo, sembrano essere almeno altrettanto buoni di quelli osservati con tofacitinib e superiori a quelli di baricitinib, poiché questa sostanza chimica influenza solo moderatamente i valori di ACR20 negli studi clinici di fase IIa. [3]

Ha l'effetto collaterale limitante la dose di indurre anemia, che è stato attribuito ai suoi effetti su JAK2 ma ha chiaramente dimostrato efficacia. [4]

• Saggi biochimici

  I saggi enzimatici per Baricitinib (LY3009104) vengono eseguiti utilizzando un saggio di fluorescenza risolta nel tempo omogeneo con domini chinasici ricombinanti marcati con epitopi (JAK1, 837-1142; JAK2, 828-1132; JAK3, 718-1124; Tyk2, 873-1187) o enzima a lunghezza intera (cMET e Chk2) e substrato peptidico. Ogni reazione enzimatica viene eseguita con o senza questo composto (diluizione a 11 punti), enzima JAK, cMET o Chk2, 500 nM (100 nM per Chk2) di peptide, ATP (alla Km specifica per ciascuna chinasi o 1 mM) e 2,0% di DMSO nel tampone di saggio. Il valore di IC50 calcolato è la concentrazione di esso richiesta per l'inibizione del 50% del segnale fluorescente.

• Modelli animali

  Collagen-induced arthritis (CIA) mice

• Dosaggi

  10 mg/mL

• Somministrazione

  orally