In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile. * Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto. * Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)
Preparazione delle soluzioni stock
Attività biologica
Descrizione
AZD8186 è un potente e selettivo inibitore di PI3Kβ e PI3Kδ con IC50 di 4 nM e 12 nM, rispettivamente. Fase 1.
Target
PI3Kβ (Cell-free assay)
PI3Kδ (Cell-free assay)
PI3Kα (Cell-free assay)
4 nM
12 nM
35 nM
In vitro
AZD8186 inibisce potentemente p-Akt nelle cellule MDA-MB-468 sensibili all'inibizione di PI3Kβ e nelle cellule Jeko B sensibili all'inibizione di PI3Kδ con IC50 di 3 nM e 4 nM, rispettivamente. Questo composto mostra una preferita attività di inibizione della crescita nella maggior parte delle linee cellulari carenti di PTEN con GI50 <1 μM.
In vivo
In topi nudi portatori di xenotrapianti di tumore prostatico PC3 deficienti di PTEN, AZD8186 (100 mg/kg, p.o.) inibisce fortemente i livelli di fosforilazione di Akt e provoca una significativa inibizione della crescita tumorale. Se usato in combinazione con ABT, questo composto (60 mg/kg, p.o.) porta a una completa inibizione della crescita tumorale. Nei modelli murini di TNBC PTEN-null HCC70 e MDA-MB-468, e nei modelli prostatici HID28, questa sostanza chimica (50 mg/kg, p.o.) inibisce anche la crescita dei tumori. La terapia combinata con questo composto e la deprivazione androgenica porta a una regressione tumorale di lunga durata, che è persistita dopo la cessazione del trattamento.
L'inibizione delle isoforme ricombinanti umane di PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ e PI3Kδ viene valutata utilizzando un kit di saggio Kinase-Glo Plus. Curve di concentrazione-risposta a 12 punti con una concentrazione massima di 100 μM vengono costruite dispensando composti solubilizzati in DMSO in micropiastre bianche a 384 pozzetti a legame medio utilizzando un Echo 555. Vengono aggiunti 3 μL del PI3K appropriato in tampone Tris (50 mM Tris pH 7,4, 0,05% CHAPS, 2,1 mM DTT e 10 mM MgCl2). La piastra viene coperta e lasciata pre-incubare con il composto per 20 minuti prima dell'aggiunta di 3 μL di soluzione substrato contenente PIP2 e ATP. La reazione enzimatica viene interrotta dopo 80 minuti con l'aggiunta della soluzione di rilevamento Kinase Glo. Le piastre vengono coperte e incubate per 30 minuti a temperatura ambiente prima che il segnale di luminescenza venga letto utilizzando un lettore di piastre PHERAstar. Le concentrazioni finali di DMSO, ATP e PIP2 nel saggio sono rispettivamente 2%, 8 μM e 80 μM. Le concentrazioni finali di PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ e PI3Kδ sono rispettivamente 20 nM, 20 nM, 45 nM e 30 nM. Per PI3Kα, PI3Kβ e PI3Kδ la concentrazione di enzima attivo è determinata come descritto nella sezione di determinazione del limite di legame stretto del saggio enzimatico. Per PI3Kγ la concentrazione di enzima è determinata mediante saggio di Bradford. I valori di IC50 vengono calcolati utilizzando Genedata Screener.
Cells are seeded in 96-well plates, at a density to allow for logarithmic growth during the 72 hour assay, and incubated overnight at 37°C, 5% CO2. Cells are treated with AZD8186 (30 to 0.003 μM) for 72 hours and cell proliferation measured by MTS. The CellTiter Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay reagent is used in accordance with the manufacturer’s protocol and Absorbance measured with Tecan Ultra instrument. Pre-dose measurements are made and the concentration needed to reduce the growth of treated cells to half that of untreated cells (GI50) values are determined.
Combined inhibition of CDK4/6 and AKT is highly effective against the luminal androgen receptor (LAR) subtype of triple negative breast cancer
[ Cancer Lett, 2024, 604:217219]
A high-content microscopy drug screening platform for regulators of the extracellular digestion of lipoprotein aggregates by macrophages
[ bioRxiv, 2024, 2024.09.26.615160]
Vertical Inhibition of the RAF-MEK-ERK Cascade Induces Myogenic Differentiation, Apoptosis, and Tumor Regression in H/NRASQ61X Mutant Rhabdomyosarcoma
[ Mol Cancer Ther, 2022, 21(1):170-183]
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