AZD5991

AZD5991 è un potente e diretto inibitore di Mcl-1 con elevata selettività rispetto ad altre proteine della famiglia Bcl-2. Questo composto si lega direttamente a Mcl-1 e induce Apoptosis rapida nelle cellule tumorali, in particolare mieloma e leucemia mieloide acuta (GI50 < 100nM), attivando la via apoptotica mitocondriale dipendente da Bak. In un panel di linee cellulari derivate da cancro di origine ematologica o da tumori solidi, questa sostanza chimica uccide preferenzialmente le cellule ematologiche[1][3].

AZD5991 mostra una potente attività antitumorale in vivo con regressione tumorale completa in diversi modelli di mieloma multiplo e leucemia mieloide acuta dopo una singola dose tollerata come monoterapia o in combinazione con venetoclax. In questi studi in vivo, l'attività citotossica di questo composto è strettamente correlata all'induzione della via apoptotica mitocondriale, come evidenziato dalla scissione di caspasi-3 e PARP[1].

• Linee cellulari

  MOLP-8 cells

• Concentrazioni

  0-500 nM

• Tempo di incubazione

  30 min

• Metodo

  MOLP-8 cells are treated with AZD5991 or DMSO ontrol for 30 min. Then samples are centrifuged and pellet resuspended in ice-cold lysis buffer and incubated for 20 min on ice with vortexing every 5 min. Next, samples are centrifuged and protein concentration was assessed. Samples are pre-cleared for 30 min using rotation at 4 °C with 50% slurry of Protein A/G magnetic beads followed by incubation with anti-Mcl-1 antibody overnight at 4 °C with rotation. Protein A/G magnetic beads are then added for 1 h at 4 °C with rotation. Beads are washed four times with lysis buffer / PBS (1:1), then 10% sample reducing agent is added to each IP pellet followed by western blotting analysis.

• Modelli animali

  Subcutaneous MOLP-8 tumors model (Female C.B.-17 SCID mice)

• Dosaggi

  10-100 mg/kg

• Somministrazione

  IV