ABL001 (Asciminib)

Asciminib (ABL001) è un potente e selettivo inibitore di Bcr-Abl che mantiene l'attività nella maggior parte delle mutazioni, inclusa T315I, con un distinto meccanismo d'azione allosterico[1]. Si lega a un sito regolatorio tipicamente occupato da un gruppo miristoile nell'ABL wild-type e inibisce l'attività della chinasi ABL attraverso un meccanismo distinto dagli inibitori del sito catalitico[2]. Questo composto si lega a una tasca sul dominio chinasico BCR-ABL che è normalmente occupata dall'N-terminale miristoilato di ABL1. In seguito alla fusione con BCR, questo N-terminale miristoilato che serve a autoregolare l'attività di ABL1 viene perso. ABL001 imita funzionalmente il ruolo dell'N-terminale miristoilato occupando il suo sito di legame vacante e ripristina la regolazione negativa dell'attività chinasica. Inibisce selettivamente la crescita di cellule di leucemia mieloide cronica (LMC) e LLA Ph+ con potenze che vanno da 1-10 nM, mentre le linee cellulari BCR-ABL-negative sono rimaste inalterate a concentrazioni 1000 volte superiori[1]. Studi NMR e biofisici confermano che si lega potentemente (costante di dissociazione (Kd) = 0,5-0,8 nM) e selettivamente alla tasca miristoilica di ABL1 e induce la conformazione inattiva dell'elica C-terminale. Questo composto è privo di attività contro più di 60 chinasi, inclusa SRC, ed è similmente inattivo contro i recettori accoppiati a proteine G, i canali ionici, i recettori nucleari e i trasportatori. Quindi, ha un'alta selettività[3].

Nel modello di xenotrapianto murino KCL-22, Asciminib (ABL001) mostra una potente attività antitumorale con regressione tumorale completa osservata e una chiara correlazione dose-dipendente con l'inibizione di pSTAT5[1]. Ha un assorbimento orale moderato, un volume di distribuzione e un'emivita in tutte le specie. Questo composto, come singolo agente, induce attività antitumorale clinica ed è ben tollerato fino ad oggi in un sottogruppo di pazienti pesantemente pretrattati con leucemia mieloide cronica. Per quanto riguarda la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia, le CL (clearance) sono 12, 16 e 6 mL/min/kg in topi, ratti e cani dopo una singola dose e.v. di 1mg/kg, 2mg/kg e 1mg/kg, rispettivamente. Nel topo e nel cane, i T_1/2term sono 1,1 e 3,7 h dopo una singola dose i.v. di 1 mg/kg. Nel ratto, il T_1/2term è 2,7 h dopo una singola dose i.v. di 2 mg/kg. La biodisponibilità orale nel topo e nel ratto è rispettivamente del 35% e 27% quando dosato a 30 mg/kg p.o. Mentre nei cani la BA orale è del 111% (15 mg/kg, p.o)[3].

• Linee cellulari

  KCL-22 cells

• Concentrazioni

  0-250 nM

• Tempo di incubazione

  1 h

• Metodo

  KCL-22 cells are treated across a range of concentrations of Asciminib (ABL001) for 1 hour. After treatment, cells are harvested, protein lysates generated and analyzed with Western Blots.

• Modelli animali

  Subcutaneous KCL-22 CML xenograft model (athymic nude mice, 6-8 weeks old)

• Dosaggi

  7.5, 15 and 30 mg/kg

• Somministrazione

  p.o or i.v