In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile. * Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto. * Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)
Preparazione delle soluzioni stock
Attività biologica
Descrizione
ARS-853 è un inibitore selettivo e covalente di KRAS(G12C) che inibisce la segnalazione guidata da KRAS mutante legandosi all'oncoproteina legata al GDP e prevenendone l'attivazione. Questo composto induce anche l'apoptosi.
Target
K-Ras(G12C) (in H358 cells)
2.5 μM
In vitro
Il trattamento delle cellule KRASG12C con ARS-853 ha portato a un'inibizione dose-dipendente e quasi completa del pulldown di KRAS mediato da CRAF-RBD (RBD) da lisati, con un IC50 di circa 1 μmol/L. Il trattamento delle cellule H358 con questo composto ha comportato una significativa perdita delle interazioni KRAS–CRAF. Coerentemente con uno stato inattivo di KRASG12C una volta legato a questa sostanza chimica, la segnalazione a valle attraverso le vie MAPK (inclusi pMEK, pERK e pRSK) e PI3K (pAKT) è stata inibita in cellule H358 e altre linee cellulari KRASG12C. L'inibizione del pulldown di RAF-RBD e della segnalazione a valle di KRAS è stata sostenuta per un periodo di 72 ore, accompagnata da un arresto del ciclo cellulare in G1, dalla perdita dell'espressione di Cyclin D1 e Rb e da un aumento dell'inibitore del ciclo cellulare p27 KIP1. Inoltre, nelle cellule H358 sono stati osservati segni distintivi dell'apoptosi, inclusi PARP clivata e aumenti del DNA sub-diploide, a seguito del trattamento con questo composto. Non sono stati osservati effetti sul legame di RAF-RBD o sulla segnalazione a valle nelle cellule A549 (KRASG12S), e gli effetti inibitori di esso nelle cellule H358 potrebbero essere stati recuperati dall'espressione ectopica di KRASG12V. KRASG12C è il bersaglio covalente più potente di questa sostanza chimica tra oltre 2.700 proteine cellulari e si riscontra costantemente che non esercita effetti sulla segnalazione o sulla crescita cellulare in cellule non KRASG12C a concentrazioni fino a 10 volte superiori alla sua potenza su KRASG12C. Reagisce solo con lo stato inattivo (legato al GDP), ma non con lo stato attivo (legato al GTP), di KRAS. Questo composto ha ridotto i livelli di KRAS-GTP e la fosforilazione di ERK nelle cellule renali embrionali umane 293 (HEK293) o nelle cellule H358 ingegnerizzate per esprimere KRASG12C ma non in quelle che esprimevano KRASG12C/A59G. Intrappola KRASG12C in una conformazione legata al GDP abbassando la sua affinità per i fattori di scambio nucleotidici.
KRASG12C mutant cells (H358) were treated with ARS853 for 5 hours. The effect on the level of active, or GTP-bound, KRAS was determined by a RAS-binding domain pull-down (RBD:PD) assay and immunoblotting with a KRAS-specific antibody.
Riferimenti
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26739882/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26841430/
Sellecks ARS-853 È stato citato da 5 Pubblicazioni
Real-time monitoring of the reaction of KRAS G12C mutant specific covalent inhibitor by in vitro and in-cell NMR spectroscopy
[ Sci Rep, 2023, 10.1038/s41598-023-46623-w]
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