ARN-509 (Apalutamide)

Apalutamide (ARN-509) (< 10 μM) inibisce l'induzione o la repressione mediata dagli androgeni dei livelli di espressione dell'mRNA per 13 geni endogeni, inclusi PSA e TMPRSS2, nella linea cellulare di cancro alla prostata LNCaP/AR. Inibisce anche l'effetto proliferativo di R1881 (30 pM) nella stessa linea cellulare. A 10 μM, questo composto compromette la localizzazione nucleare dell'AR e quindi riduce la concentrazione di AR disponibile per legare gli elementi di risposta agli androgeni (ARE) nelle cellule LNCaP che esprimono AR-EYFP. È in grado di competere efficacemente con R1881 (1 nM) e impedire all'AR di legarsi alle regioni promotrici. Inoltre, inibisce la trascrizione mediata da VP16-AR indotta da R1881 con IC50 di 0,2 μM nelle cellule Hep-G2 che esprimono una proteina di fusione VP16-AR e un reporter luciferasi guidato da ARE. [1]

Apalutamide (ARN-509) (10 mg/kg/die, orale) inibisce la crescita tumorale con diminuzione dell'indice proliferativo e aumento del tasso apoptotico in topi immunodeficienti maschi castrati che ospitano tumori di xenotrapianto LNCaP/AR-luc. Questo composto inibisce la crescita tumorale in modo dose-dipendente con la massima efficacia alla dose di 30 mg/kg/die in topi immunodeficienti maschi castrati che ospitano tumori di xenotrapianto LNCaP/AR-luc. La somministrazione di 10 mg/kg/die per 28 giorni si traduce in una riduzione di 3 volte del peso delle prostate associata a mancanza di attività secretoria ghiandolare e una riduzione di 1,7 volte del peso dell'epididimo in cani maschi adulti. Il composto (10 mg/kg/die, orale) inibisce la proliferazione cellulare dei tessuti prostatici in cani maschi adulti. [1] È sicuro e ben tollerato in 24 pazienti con CRPC metastatico che hanno progredito con trattamenti precedenti e le concentrazioni plasmatiche di picco si sono verificate da 2 a 3 ore dopo la somministrazione. Questo agente si traduce in cali duraturi del PSA a dosi comprese tra 30 e 300 mg in pazienti con CRPC metastatico. [2] Mostra una potente attività antitumorale e induce remissioni durature molto tempo dopo il completamento della terapia in modelli murini di cancro alla prostata resistente alla castrazione. [3]

• Linee cellulari

  LNCaP/AR prostate cancer cell line

• Concentrazioni

  10 μM

• Tempo di incubazione

  48 hours

• Metodo

  Apalutamide (ARN-509) is added in a 16 μL volume to the RPMI culture medium after cells are incubated for 48 hours. For the antagonist mode assay, it is diluted in culture medium also containing 30 pM R1881. After 7 days' incubation, 16 μL of CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay is added and Relative Luminescence Units (RLUs) measured.

• Modelli animali

  Castrate male immunodeficient mice harboring LNCaP/AR-luc xenograft tumors

• Dosaggi

  30 mg/kg/day

• Somministrazione

  Orally