AGI-5198

N. catalogoS7185 Lotto:S718501

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Dati tecnici

Formula

C27H31FN4O2
Peso molecolare 462.56 Numero CAS 1355326-35-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 24 mg/mL (51.88 mM)
Ethanol 14 mg/mL (30.26 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione AGI-5198 (IDH-C35) è il primo inibitore altamente potente e selettivo dei mutanti IDH1 R132H/R132C con una IC50 di 0,07 μM/0,16 μM.
Target
R132H-IDH1
(Cell-free assay)		 R132C-IDH1
70 nM 0.16 μM
In vitro AGI-5198 inibisce potentemente la IDH1 mutante (R132H-IDH1 e R132C-IDH1), ma non la IDH1 wild-type (IC50 > 100 μM) o alcuna delle isoforme di IDH2 (R140Q, R172K, wild-type) (IC50 > 100 μM). Questo composto ha dimostrato efficacia antitumorale nella linea cellulare di glioma TS603 e di bloccare la produzione di R-2HG in modo dose-dipendente. In condizioni di inibizione quasi completa di R-2HG, ha indotto la demetilazione dell'istone H3K9me3 e l'espressione di geni associati alla differenziazione gliogenica. Il blocco di mIDH1 ha compromesso la crescita delle cellule di glioma con mutazione IDH1 — ma non di quelle IDH1 wild-type — senza cambiamenti apprezzabili nella metilazione del DNA a livello genomico.
In vivo Negli xenotrapianti di glioma R132H-IDH1, AGI-5198 (450 mg/kg/giorno) provoca un'inibizione della crescita del 50-60% per un periodo di trattamento di tre settimane senza alcun effetto sulla crescita degli xenotrapianti di glioma IDH1 wild-type. I tumori di topi trattati con questo composto mostrano una colorazione ridotta con un anticorpo contro la proteina Ki-67. Tuttavia, la caspasi-3 clivata non mostra differenze tra i tumori di topi trattati con veicolo e quelli trattati con questa sostanza chimica.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • attività enzimatica della IDH

    Il composto viene preparato come soluzione madre 10 mM in DMSO e diluito a 50X di concentrazione finale in DMSO, per una miscela di reazione di 50 μL. L'attività enzimatica della IDH che converte l'alfa-chetoglutarato in 2-idrossiglutarato viene misurata utilizzando un saggio di deplezione di NADPH. Nel saggio, il cofattore rimanente viene misurato alla fine della reazione con l'aggiunta di un eccesso catalitico di diaforasi e resazurina, per generare un segnale fluorescente proporzionale alla quantità di NADPH rimanente. L'attività enzimatica della IDH nella direzione della conversione dell'isocitrato in alfa-chetoglutarato viene misurata mediante accoppiamento diretto della produzione di NADPH alla conversione della resazurina in resorufina da parte della diaforasi. In entrambi i casi, la resorufina viene misurata fluorimetricamente a Ex544 Em 590.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    TS603

  • Concentrazioni

    0, 23.4, 93.8, 375, 3000 nM

  • Tempo di incubazione

    --

  • Metodo

    soft-agar colony formation
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    IDH1 mutant glioma xenografts

  • Dosaggi

    150 mg/kg, 450 mg/kg per day

  • Somministrazione

    gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23558169/

Convalida del prodotto da parte del cliente

AGI-5198 restored p53 expression in HCT116 cells harboring IDH1 R132H mutant. HCT116 cells were infected with control lentivirus or lentivirus expressing Flag-WT IDH1 or IDH1-R132H. At 48 hr post-infection, cells were treated with or without 1.5 μM AGI-5198 for 2 days, followed by treating with 2.5 M DOX (or not) for another 9 hr in the presence of AGI-5198, as indicated.

Dati da [ , , J BIOL CHEM, 2018, doi:10.1074/jbc.RA117.001385 ]

Sellecks AGI-5198 È stato citato da 17 Pubblicazioni

Dual targeting of CDK6 and LSD1 is synergistic and overcomes differentiation blockade in AML [ EMBO Mol Med, 2025, 10.1038/s44321-025-00296-2] PubMed: 40883610
A personalized medicine approach identifies enasidenib as an efficient treatment for IDH2 mutant chondrosarcoma [ EBioMedicine, 2024, 102:105090] PubMed: 38547578
High-Content and High-Throughput Clonogenic Survival Assay Using Fluorescence Barcoding [ Cancers -Basel), 2023, 15(19)4772] PubMed: 37835466
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Loss of FBXW7 Correlates with Increased IDH1 Expression in Glioma and Enhances IDH1-Mutant Cancer Cell Sensitivity to Radiation [ Cancer Res, 2022, 82(3):497-509] PubMed: 34737211
Strategies for Targeting DNA Damage Repair and Overcoming Drug Resistance in IDH Mutant Cancers [ Yale University, 2022, 29396067] PubMed: None
Poly(ADP-ribose) glycohydrolase inhibition sequesters NAD+ to potentiate the metabolic lethality of alkylating chemotherapy in IDH mutant tumor cells [ Cancer Discov, 2020, CD-20-0226] PubMed: 32606138
Poly(ADP-ribose) Glycohydrolase Inhibition Sequesters NAD+ to Potentiate the Metabolic Lethality of Alkylating Chemotherapy in IDH-Mutant Tumor Cells [ Cancer Discov, 2020, 10(11):1672-1689] PubMed: 32606138
Triptolide Suppresses IDH1-mutated Malignancy via Nrf2-driven Glutathione Metabolism [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2020, 5;117(18):9964-9972] PubMed: 32312817
IDH1-R132H mutation radiosensitizes U87MG glioma cells via epigenetic downregulation of TIGAR. [ Oncol Lett, 2020, 19(2):1322-1330] PubMed: 31966064

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