Afuresertib (GSK2110183)

N. catalogoS7521 Lotto:S752102

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Dati tecnici

Formula

C18H17Cl2FN4OS
Peso molecolare 427.32 Numero CAS 1047644-62-1
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 85 mg/mL (198.91 mM)
Ethanol 85 mg/mL (198.91 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Afuresertib (GSK2110183) è un potente inibitore di Akt, biodisponibile per via orale, con valori di Ki di 0,08 nM, 2 nM e 2,6 nM rispettivamente per Akt1, Akt2 e Akt3, ed è attualmente in studi di Fase 2.
Target
Akt1
(Cell-free assay)		 Akt2
(Cell-free assay)		 Akt3
(Cell-free assay)
0.08 nM(Ki) 2 nM(Ki) 2.6 nM(Ki)
In vitro Afuresertib (GSK2110183) inibisce l'attività chinasica della proteina mutante E17K AKT1 con una EC50 di 0,2 nM. Mostra un effetto concentrazione-dipendente su più livelli di fosforilazione del substrato AKT, inclusi GSK3b, PRAS40, FOXO e Caspase 9. Complessivamente il 65% delle linee cellulari ematologiche sono sensibili a questo composto (EC50 < 1 μM). Tra le linee cellulari di tumori solidi testate, il 21% ha una EC50 < 1 μM in risposta all'afuresertib.
In vivo Afuresertib (GSK2110183) è stato somministrato per via orale a 10, 30 o 100 mg/kg al giorno a topi portatori di xenotrapianti di tumore mammario BT474, con conseguente TGI dell'8, 37 e 61%, rispettivamente. In topi portatori di xenotrapianti di tumore ovarico SKOV3, il trattamento con 10, 30 e 100 mg/kg di questo composto ha determinato un TGI del 23, 37 e 97%, rispettivamente.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Potenza (Ki*) di afuresertib

    La vera potenza (Ki*) di Afuresertib (GSK2110183) è inizialmente determinata a basse concentrazioni enzimatiche (0,1 nM AKT1, 0,7 nM AKT2 e 0,2 nM AKT3) utilizzando un saggio di legame su filtro e quindi confermata con analisi della curva di progresso. Nel saggio di legame su filtro, una pre-miscela di enzima più questo composto viene incubata per 1 ora e quindi aggiunta a un peptide GSKα (Ac-KKGGRARTSS-FAEPG-amide) e [γ33P] ATP. Le reazioni vengono terminate dopo 2 ore e il prodotto peptidico AKT radiomarcato viene catturato in una piastra di filtro a fosfo-cellulosa. L'analisi della curva di progresso utilizza la rilevazione continua della fluorescenza in tempo reale della formazione del prodotto utilizzando il substrato Sox-AKT-tide (Ac-ARKRERAYSF-d-Pro-Sox-Gly-NH2).
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    Hematological cell lines and solid tumor cell lines

  • Concentrazioni

    30 μM

  • Tempo di incubazione

    72 h

  • Metodo

    Afuresertib (GSK2110183) is evaluated using a 3-day proliferation assay with CellTiter-Glo to measure its growth inhibition at 0–30 μM. Cell growth is determined relative to untreated (DMSO) controls. EC50’s are calculated from inhibition curves using a 4- or 6-parameter fitting algorithm in the Assay Client application.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Female athymic nude and SCID mice bearing SKOV3 or BT474 tumors

  • Dosaggi

    100 mg/kg

  • Somministrazione

    p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24978597/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Analysis of the mechanism of action of the enhanced anti‑tumor effect of the combination therapy of suboptimal doses of pomalidomide plus dexamethasone and afuresertib in MM cells. (A‑C) The altered expression of protein substrates was analyzed in two MM cell lines that were treated with suboptimal doses of PD, or AFU, or the PD and AFU combination. The XG‑7 and U266 cell lines were subjected to the indicated treatments for 48 and 72 h, respectively. (A) Caspases, (B) substrates related mainly to the working mechanism of IMiDs, (C) substrates mainly related to the working mechanism of afuresertib, and (D) two primary MM cell cultures, were subjected to the analysis in the same manner as the two MM cell lines. In the expression panel of p‑FoxO3a/FoxO1, the upper band represents p‑FoxO3a and the lower band represents p‑FOXO1. PD, pomalidomide plus dexamethasone; AFU, Afuresertib; MM, multiple myeloma; IMiDs, immunomodulatory drugs.

Dati da [ , , ONCOLOGY LETTERS, 2018, https://doi.org/10.3892/ol.2018.8501 ]

Sellecks Afuresertib (GSK2110183) È stato citato da 38 Pubblicazioni

Starvation-induced phosphorylation activates gasdermin A to initiate pyroptosis [ Cell Rep, 2024, 43(9):114728] PubMed: 39264808
p53 modulates kinase inhibitor resistance and lineage plasticity in NF1-related MPNSTs [ Oncogene, 2024, 43(19):1411-1430] PubMed: 38480916
Interleukin-2-mediated NF-κB-dependent mRNA splicing modulates interferon gamma protein production [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00324-1] PubMed: 39578552
Viral microRNA regulation of Akt is necessary for reactivation of Human Cytomegalovirus from latency in CD34+ hematopoietic progenitor cells and humanized mice [ PLoS Pathog, 2024, 20(12):e1012285] PubMed: 39661658
GRHL2-HER3 and E-cadherin mediate EGFR-bypass drug resistance in lung cancer cells [ Front Cell Dev Biol, 2024, 12:1511190] PubMed: 39897079
SREBP1 deficiency diminishes glutamate-mediated HT22 cell damage and hippocampal neuronal pyroptosis induced by status epilepticus [ Heliyon, 2024, 10(1):e23945] PubMed: 38205297
Primary Central Nervous System Lymphoma Tumor Biopsies Show Heterogeneity in Gene Expression Profiles, Genetic Subtypes, and in vitro Drug Sensitivity to Kinase Inhibitors [ medRxiv, 2024, 2024.11.11.24316310] PubMed: 39677423
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders [ J Exp Med, 2023, 220(9)e20230054] PubMed: 37462944
Crosstalk with lung fibroblasts shapes the growth and therapeutic response of mesothelioma cells [ Cell Death Dis, 2023, 10.1038/s41419-023-06240-x] PubMed: 37938546
Azeliragon inhibits PAK1 and enhances the therapeutic efficacy of AKT inhibitors in pancreatic cancer [ Eur J Pharmacol, 2023, 948:175703] PubMed: 37028543

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