Adavosertib (AZD1775, MK-1775)

N. catalogoS1525 Lotto:S152506

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Dati tecnici

Formula

C27H32N8O2
Peso molecolare 500.6 Numero CAS 955365-80-7
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (199.76 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Adavosertib (MK-1775, AZD1775) è un inibitore potente e selettivo di Wee1 con IC50 di 5,2 nM in un saggio privo di cellule; ostacola il checkpoint del danno al DNA in fase G2. Fase 2.
Target
Wee1
(Cell-free assay)
5.2 nM
In vitro

Adavosertib (MK-1775) inibisce la chinasi Wee1 in modo ATP-competitivo. Rispetto a Wee1, mostra una potenza 2-3 volte inferiore contro Yes con IC50 di 14 nM, una potenza 10 volte inferiore contro altre sette chinasi con >80% di inibizione a 1 µM, e una selettività >100 volte superiore rispetto alla Myt 1 umana, un'altra chinasi che inibisce la chinasi ciclina-dipendente 1 (CDC2) tramite fosforilazione in un sito alternativo (Thr14). Abrogando il checkpoint del danno al DNA tramite il blocco dell'attività di Wee1 nelle cellule WiDr che portano p53 mutata, il trattamento con questo composto inibisce la fosforilazione basale di CDC2 a Tyr15 (CDC2Y15) con EC50 di 49 nM, e sopprime la fosforilazione indotta di CDC2 e l'arresto del Cell Cycle in modo dose-dipendente, con EC50 di 82 nM e 81 nM, 180 nM e 163 nM, così come 159 nM e 160 nM, rispettivamente. Il suo trattamento da solo a 30-100 nM non ha un effetto antiproliferativo significativo nelle cellule WiDr e H1299, mentre a 300 nM, sufficiente per inibire Wee1 di >80%, mostra effetti antiproliferativi moderati ma significativi del 34,1% nelle cellule WiDr e del 28,4% nelle cellule H1299.

In vivo

Il trattamento con Adavosertib (MK-1775) da solo a ~20 mg/kg mostra effetti antitumorali minimi contro gli xenotrapianti WiDr nei ratti con T/C del 69% al giorno 3. La sua efficacia antitumorale nei modelli di xenotrapianto di ratto nudo HeLa-luc e TOV21G-shp53 è anch'essa moderata.

Caratteristiche Il primo inibitore di Wee1 segnalato.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi chinasici in vitro

    Viene utilizzata Wee1 umana ricombinante. La reazione chinasica è condotta con 10 μM di ATP, 1,0 μCi di [γ-33P]ATP e 2,5 μg di poli(Lys, Tyr) come substrato in presenza di concentrazioni crescenti di Adavosertib (MK-1775) a 30°C per 30 minuti. La radioattività incorporata nel substrato viene intrappolata su piastre MultiScreen-PH e contata su uno scintillatore liquido.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    WiDr, NCI-H1299, TOV21G, and HeLa

  • Concentrazioni

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    24 hours

  • Metodo

    After 24 hours of initial treatment, cells are exposed to Adavosertib (MK-1775) for an additional 24 hours. Cell viability is determined with a WST-8 kit using SpectraMax. Cellular caspase-3/7 activities are determined with a Caspase-3/7 Glo kit.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Immunodeficient nude rats (F344/NJcl-rnu) bearing WiDr, HeLa-luc, or TOV21G-shp53 tumors

  • Dosaggi

    ~20 mg/kg/day

  • Somministrazione

    Orally

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19887545/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Diagnostic AML blasts from patients either at first diagnosis or at relapse are equally sensitive to MK-1775. Freshly isolated cells from patient AML#10 were purified by standard Ficoll-Hypaque density centrifugation. AML#10, HL-60, and HL-60/Ara-C cells were treated with MK-1775 for 48 h. Whole cell lysates were subjected to Western blotting and probed with anti-p-CDK1, -CDK1, -p-CDK2, -CDK2, -γH2AX, or -β-actin antibody.

Dati da [ J Hematol Oncol , 2014 , 7:53 ]

AZD1480 inhibits the JAK2/STAT3 pathway in vitro. HT29 cells were cultured in 24-well plates overnight and then treated with 1 uM AZD1480 for 2 h followed by 4 ng/ml, IL-6 for 2 h and the distribution of phosphorylated STAT3 was analyzed by immunofluorescence.

Dati da [ Oncol Rep , 2014 , 32(5), 1991-8 ]

GH activates STAT5 and ERK in breast cancer cells. T47D cells were pretreated for 2 hours with vehicle (dimethylsulfoxide) or inhibitors for EGFR (AG1478, 15 uM) or JAK2 (AZD1480, 1 uM), followed by treatment with GH+E2 for 30 minutes.

Dati da [ Endocrinology , 2013 , 154(9), 3219-27 ]

Histopathological assessment of tumor response to MK-1775 alone and in combination with gemcitabine in a patient-derived osteosarcoma mouse model. A. H&E-stained paraffin sections were prepared to assess microscopic features of cell death and differentiation representative micrographs of B. Ki67 shows high immunoreactivity in the control, MK-1775, and combination treatments compared to gemcitabine treatment. C. Cleaved-caspase 3 images show high immunoreactivity in the MK-1775 and combination treatments compared to vehicle and gemcitabine treatment. D. Slides stained for γH2AX show high immunoreactivity in gemcitabine, MK-1775, and combination treatments compared to controls. E. Slides stained for Cyclin A show higher immunoreactivity in gemcitabine but not in control, MK-1775 alone or in combination treatments.

Dati da [ PLoS One , 2013 , 8(3), e57523 ]

Sellecks Adavosertib (AZD1775, MK-1775) È stato citato da 247 Pubblicazioni

KEAP1 and STK11/LKB1 alterations enhance vulnerability to ATR inhibition in KRAS mutant non-small cell lung cancer [ Cancer Cell, 2025, 43(8):1530-1548.e9] PubMed: 40645185
Whole-exome tumor-agnostic ctDNA analysis enhances minimal residual disease detection and reveals relapse mechanisms in localized colon cancer [ Nat Cancer, 2025, 10.1038/s43018-025-00960-z] PubMed: 40301653
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
SETD2 loss-of-function uniquely sensitizes cells to epigenetic targeting of NSD1-directed H3K36 methylation [ Genome Biol, 2025, 26(1):22] PubMed: 39910618
Targeting CDK12/13 Drives Mitotic Arrest to Overcome Resistance to KRASG12C Inhibitors [ Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-25-0450] PubMed: 41165466
Cytoplasmic WEE1 promotes resistance to PD-1 blockade through hyperactivation of the HSP90A/TCL1/AKT signaling axis in NANOGhigh tumors [ Cancer Immunol Res, 2025, 10.1158/2326-6066.CIR-24-0379] PubMed: 40067354
Geometric deep learning and multiple-instance learning for 3D cell-shape profiling [ Cell Syst, 2025, 16(3):101229] PubMed: 40112779
WEE1 inhibitor exerts synergistic effect with KRAS G12C inhibitor via MYBL2-RRM2 axis in KRASG12C-mutant lung cancer [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):661] PubMed: 40885709
Versatile enhancement of the killing potential of anti-cancer agents achieved by peptide mimetics of the PCNA interface towards specialized DNA polymerases [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):503] PubMed: 40628724
Targeting Chk1 and Wee1 kinases enhances radiosensitivity of 2D and 3D head and neck cancer models to X-rays and low/high-LET protons [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):128] PubMed: 39994186

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