Zibotentan (ZD4054)

N. catalogoS1456 Lotto:S145601

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Dati tecnici

Formula

C₁₉H₁₆N₆O₄S

Peso molecolare

424.43

Numero CAS

186497-07-4

Solubilità (25°C)*

In vitro

DMSO

24 mg/mL (56.54 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.	0.150mg/ml (0.35mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 3 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione

Zibotentan (ZD4054) è un antagonista specifico dell'Endothelin (ET)A con un'IC50 di 21 nM, che non mostra attività su ETB. Questo composto è in Fase 3.

Target

ET-A

21 nM

In vitro

Poiché Zibotentan (ZD4054) inibisce specificamente gli effetti antiapoptotici mediati da ET_A, ma non gli effetti proapoptotici mediati da ET_B nelle cellule muscolari lisce umane e di ratto, questo composto si lega al recettore dell'endotelina A (ET_A) con alta affinità con un K_i di 13 nM, e non ha affinità per il recettore dell'endotelina B (ETB) con IC50 di >10 μM. Il trattamento a 1 μM inibisce l'attività mitogenica indotta da ET-1 nelle linee cellulari di carcinoma ovarico HEY e OVCA 433 che secernono ET-1 ed esprimono mRNA di ET_A ed ET_B. Inibisce anche la transattivazione dell'EGFR indotta da ET-1 nelle cellule HEY e OVCA 433. Inoltre, inverte la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) mediata da ET-1, migliorando l'espressione e l'attività del promotore della E-caderina, e inibendo la secrezione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e l'invasività nelle cellule HEY e OVCA 433. Zibotentan inibisce anche potentemente la proliferazione cellulare basale e indotta da ET-1 nelle cellule SKOV-3 e A-2780, associata all'inibizione della fosforilazione di AKT e p42/44MAPK, e all'aumento dell'apoptosi attraverso l'inibizione di bcl-2 e l'attivazione delle proteine caspasi-3 e poli(ADP-ribosio) polimerasi.

In vivo

Zibotentan (ZD4054), somministrato a 10 mg/kg/die per 21 giorni, inibisce potentemente la crescita degli xenotrapianti di carcinoma ovarico HEY nei topi del 69% senza tossicità associata. Questo effetto è associato al blocco della proliferazione cellulare, come valutato da un'inibizione del 37% dell'espressione di Ki-67, e un'inibizione del 62% della vascolarizzazione indotta dal tumore. Coerentemente, il trattamento con questo composto inibisce significativamente l'espressione della metalloproteinasi di matrice-2 (MMP-2) e del VEGF, così come l'attivazione di p42/44 MAPK ed EGFR, e aumenta potentemente l'espressione della E-caderina.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:^{^[1]}	Saggi di legame al recettore L'inibizione da parte di Zibotentan (ZD4054) (concentrazioni variabili) del legame di ¹²⁵iodio-ET-1 alla ETA umana clonata viene valutata utilizzando tecniche standard di legame radioligandico. L'ETA umana ricombinante è espressa in cellule di eritroleucemia murina, e le membrane cellulari sono preparate per studi di legame competitivo utilizzando ¹²⁵iodio-ET-1 come radioligando. Le incubazioni vengono eseguite in triplicato in presenza di questo composto, da 100 pM a 100 μM con incrementi di mezzo logaritmo, e l'inibizione del legame di ET-1 è espressa come il valore pIC50 medio geometrico (concentrazione per inibire il 50% del legame) con un intervallo di confidenza (IC) del 95%. La sua affinità per l'ETA umana clonata viene anche valutata utilizzando l'equazione di Cheng e Prusoff per determinare la costante di dissociazione all'equilibrio (Ki) in un ulteriore screening di legame al recettore utilizzando un maggior numero di curve dose-risposta determinate in tre studi separati.
Saggio cellulare:^{^[3]}	Linee cellulari HEY and OVCA 433 Concentrazioni Dissolved in DMSO, final concentrations 1 μM Tempo di incubazione 48 hours Metodo Cells are serum starved by incubation for 24 hours in serum-free DMEM before exposure to Zibotentan (ZD4054) for 48 hours. After treatment with this compound, cells are lysed and the supernatant is recovered and assayed for histone-associated DNA fragments at 405 nm using a microplate reader. For detection of early apoptotic events, floating and adherent cells are collected. Cells are double stained with FITC-conjugated Annexin V and propidium iodide using the Vybrant Apoptosis Kit and are immediately analyzed by cytofluorometric analysis.
Studio sugli animali:^{^[3]}	Modelli animali Female athymic (nu⁺/nu⁺) mice bearing established HEY human ovarian carcinoma xenografts Dosaggi 10 mg/kg/day Somministrazione Treated i.p.

Riferimenti

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956965/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16741063/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17616694/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620430/

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: Dati da [ , , Hepatology, 2016, 63(3):1000-12. ]

Sellecks Zibotentan (ZD4054) È stato citato da 3 Pubblicazioni

Targeting tumor-stroma communication by blocking endothelin-1 receptors sensitizes high-grade serous ovarian cancer to PARP inhibition [ Cell Death Dis, 2023, 14(1):5]	PubMed: 36604418
Mutant p53 in concert with an interleukin-27 receptor alpha deficiency causes spontaneous liver inflammation, fibrosis, and steatosis in mice [Dibra D, et al. Hepatology, 2016, 63(3):1000-12]	PubMed: 26637970
IL27 controls skin tumorigenesis via accumulation of ETAR-positive CD11b cells in the pre-malignant skin. [Dibra D, et al. Oncotarget, 2016, 7(47):77138-77151]	PubMed: 27738312

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