Voxtalisib (XL765) Analogue

N. catalogoS1523 Lotto:S152301

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Dati tecnici

Formula

C31H29N5O6S
Peso molecolare 599.66 Numero CAS 1349796-36-6
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 15 mg/mL (25.01 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Voxtalisib (SAR245409, XL765) Analogue è un duplice inibitore di mTOR/PI3K, principalmente per p110γ con una IC50 di 9 nM; inibisce anche DNA-PK e mTOR. Fase 1/2.
Target
PI3Kγ PI3Kα PI3Kδ PI3Kβ DNA-PK Visualizza altro
9 nM 39 nM 43 nM 113 nM 150 nM
In vitro XL765 è attivo contro la PI3K di classe I (IC50 = 39, 113, 9 e 43 nM per p110α, β, γ e δ, rispettivamente). XL765 inibisce anche DNA-PK (IC50 = 150 nM) e mTOR (IC50 = 157 nM) ma non XL-147 che mostra valori di IC50 > 15 μM. Il trattamento con XL765 si traduce in una ridotta vitalità cellulare in 13 linee cellulari di PDA in modo dose-dipendente. XL765, un inibitore a doppio bersaglio PI3K/mTOR, inibisce la crescita cellulare e l'apoptosi in molte più linee cellulari e a concentrazioni inferiori rispetto agli inibitori selettivi di PI3K XL147 e PIK90. L'effetto può essere ricapitolato utilizzando combinazioni di composti a bersaglio singolo. XL765 riduce significativamente la fosforilazione dei bersagli di mTOR S6, S6K e 4EBP1, il che è associato a una maggiore induzione dell'apoptosi piuttosto che alla sola inibizione di PI3K. Il trattamento con XL765 provoca l'accumulo di autofagosomi nelle cellule MIAPaCa-2 e si traduce in una significativa induzione di AVO dose-dipendente e stimolazione di LC3-II nelle cellule MIAPaCa-2 che esprimono stabilmente un costrutto LC3-GFP.
In vivo La combinazione di XL765 (30 mg/kg) con clorochina (50 mg/kg) si traduce in una significativa inibizione della crescita degli xenotrapianti BxPC-3 nei modelli murini, mentre XL765 da solo alla stessa dose non ha alcun effetto inibitorio. La somministrazione orale di XL765 si traduce in una riduzione superiore a 12 volte della bioluminescenza tumorale mediana rispetto al controllo e un miglioramento della sopravvivenza mediana nei topi nudi impiantati per via intracranica con cellule GBM 39-luc. XL765 in combinazione con temozolomide (TMZ) produce una riduzione di 140 volte della bioluminescenza mediana con una tendenza al miglioramento della sopravvivenza mediana rispetto al solo TMZ.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    Pancreatic cancer cell lines (HcG25, Panc89, PA-TU8988T, Panc2.13, MiaPaCa2, Panc10.05, Panc8.13, BxPC-3, etc.)

  • Concentrazioni

    Dissolved in DMSO, final concentration ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    24, 48, 72 hours

  • Metodo

    Cells are treated with XL765 24 hours after plating and harvested for apoptosis or autophagy assays at 24, 48, or 72 hours after XL765 treatment. Apoptosis is determined by total percentage of annexin V-positive cells by fluorescence-activated cell sorting (FACS). Acidic vesicular organelles (AVOs) are detected in XL765-treated cells by vital staining with acridine orange. The degree of AVO formation is expressed as fold increase of acridine orange fluorescence intensity (FL3) in XL765-treated cells versus control cells.
Studio sugli animali:

[2]
  • Modelli animali

    Female Nu/Nu mice inoculated s.c. with BxPC-3 cells

  • Dosaggi

    30 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral gavage once a day

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18794885/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21678117/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21317208/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>The TMZ/XL765 combination decreases serum GH and PRL of mice bearing GH3 xenografts. A and B, After treatment with DMSO, TMZ, XL765, or the XL765/TMZ combination, the blood of the nude mice xenograft with GH3 tumor was collected and serum rat-GH and rat-PRL were measured by IRMA (TMZ/XL765 combination vs TMZ or XL765 alone: ***P <.001).</p>

Dati da [ Endocrinology , 2013 , 154, 1247-59 ]

<p>TMZ, XL765, or the TMZ/XL765 combination treatment inhibits the cell proliferation and induces the cell apoptosis of GH3 cells in vivo. A and B, Ki-67 expression in the section of GH3 tumors treated with DMSO, TMZ, XL765, or the TMZ/XL765 combination was determined by IHC. Positive cells appear brown, whereas negative cells remain blue (n=10 tumors per group). Magnification, ?0 as indicated. CTRL, control. C and D , The apoptotic cells of tumor tissues from various treatments were detected by TUNEL staining. TUNEL-positive cells appear brown, whereas negative cells remain blue (n =10 tumors per group). Magnification, ?40 as indicated. (TMZ/XL765 combination vs TMZ or XL765 alone; *** P<0.001).</p>

Dati da [ Endocrinology , 2013 , 154, 1247-59 ]

<p>After starved in serum-free medium for 24 h, A549 cells incubated with the indicated concentrations of XL765 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Voxtalisib (XL765) Analogue È stato citato da 6 Pubblicazioni

The PI3K/mTOR dual inhibitor GSK458 potently impedes ovarian cancer tumorigenesis and metastasis. [ Cell Oncol (Dordr), 2020, 8] PubMed: 32382996
Identification of a Non-Gatekeeper Hot Spot for Drug-Resistant Mutations in mTOR Kinase [Wu TJ, et al. Cell Rep, 2015, 11(3):446-59] PubMed: 25865887
mTOR inhibition potentiates HSP90 inhibitor activity via cessation of HSP synthesis [Acquaviva J, et al. Mol Cancer Res, 2014, 12(5):703-13] PubMed: 24554781
Deciphering Combinations of PI3K/AKT/mTOR Pathway Drugs Augmenting Anti-Angiogenic Efficacy In Vivo [Sasore T, et al PLoS One, 2014, 9(8):e105280] PubMed: 25144531
A chemical biology approach identified PI3K as a potential therapeutic target for neurofibromatosis type 2. [Petrilli AM, et al. Am J Transl Res, 2014, 6(5):471-493]
Inhibition of PI3K/AKT/mTOR Pathway Enhances Temozolomide-Induced Cytotoxicity in Pituitary Adenoma Cell Lines in Vitro and Xenografted Pituitary Adenoma in Female Nude Mice. [Dai C, et al. Endocrinology, 2013, 154(3):1247-59] PubMed: 23384836

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