XL147 analogue

N. catalogoS1118 Lotto:S111804

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Dati tecnici

Formula

C21H16N6O2S2
Peso molecolare 448.52 Numero CAS 956958-53-5
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 90 mg/mL (200.65 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione L'XL147 analogue (SAR245408) è un inibitore selettivo e reversibile della PI3K di classe I per PI3Kα/δ/γ con IC50 di 39 nM/36 nM/23 nM in saggi acellulari, meno potente per PI3Kβ. Questo composto induce l'apoptosi. Fase 1/2.
Target
PI3Kγ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)
23 nM 36 nM 39 nM 383 nM
In vitro L'XL147 analogue inibisce le isoforme di PI3K di classe I in modo ATP-competitivo. In un pannello di linee cellulari di cancro al seno umano che sovraesprimono HER2, il trattamento con questo composto abroga la fosforilazione di AKT e S6 ma induce anche l'espressione e la fosforilazione di HER3 e di altri RTK. Nelle cellule HER2+, la fosforilazione di HER3 è mantenuta dalla tirosina chinasi HER2, portando a un recupero parziale dell'AKT fosforilato (pAKT) e limitando così l'azione antitumorale di questa sostanza chimica. Inoltre, il knockdown di HER3 o il trattamento con gli agenti anti-HER2 trastuzumab o lapatinib sensibilizza le cellule di cancro al seno HER2+ a questo agente in vitro e in vivo. Il trattamento con questo inibitore inibisce la crescita in monostrato di tutte le linee cellulari testate, incluse BT474, HCC1937 et al. in modo dose-dipendente. L'effetto principale di questo composto è l'inibizione della proliferazione cellulare. Induce la morte cellulare alla concentrazione di 20 μM. Il trattamento con questa sostanza chimica porta a un'inibizione dose-dipendente di PI3K. In linea con l'inibizione della proliferazione cellulare, induce una riduzione della ciclina D1 e di pRB e un aumento dei livelli dell'inibitore di CDK p27KIPI ma nessuna alterazione rilevabile nei livelli della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) totale o clivata. Il trattamento con questo agente porta a una riduzione dose-dipendente di pAKTS473/T308 e pS6S240/244. Sorprendentemente, innesca anche la sovraregolazione dei livelli totali di HER3 e/o pHER3Y1289. Nelle cellule che sovraesprimono HER2, l'inibizione di PI3K è seguita dalla sovraregolazione dell'espressione e della fosforilazione di molteplici recettori tirosina chinasi, incluso HER3. Il knockdown dei fattori di trascrizione FoxO1 e FoxO3a previene l'induzione degli mRNA di HER3, InsR, IGF1R e FGFR2 in seguito all'inibizione di PI3K. Nelle cellule HER2+, il knockdown di HER3 con siRNA o il co-trattamento con gli inibitori di HER2 trastuzumab o lapatinib aumenta la morte cellulare indotta da XL147 e l'inibizione di pAKT e pS6.
In vivo Topi atimici con xenotrapianti BT474 vengono trattati casualmente con XL147 analogue, lapatinib, trastuzumab o questo composto più ciascun antagonista di HER2. Ogni monoterapia inibisce significativamente la crescita tumorale, con il trastuzumab che è l'unico agente che ha indotto una regressione tumorale completa in uno degli otto topi. Entrambe le combinazioni sono superiori ai rispettivi farmaci somministrati da soli. In particolare, la combinazione di trastuzumab e questo prodotto chimico, ma non lapatinib e XL147, induce una risposta tumorale completa in tre degli otto topi. Non si riscontra alcuna tossicità marcata correlata al farmaco in nessuno dei bracci di trattamento. La combinazione di questo composto più trastuzumab previene pHER3 più potentemente di qualsiasi altro trattamento. In buon accordo con le differenze nella crescita tumorale tra i bracci di trattamento, il pAKT nucleare è inferiore nei tumori trattati con XL147 più lapatinib o questo prodotto chimico più trastuzumab rispetto ai tumori trattati con agenti singoli. Di tutti e tre i farmaci singoli, questo composto è l'unico che ha dimostrato statisticamente di reprimere i livelli nucleari di pAKT. Non si riscontrano cambiamenti rilevabili nei livelli citoplasmatici di pAKT. L'inibizione combinata di HER2 e PI3K in xenotrapianti HER2-dipendenti è necessaria per inibire al massimo l'output di segnalazione della via PI3K/AKT.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    BT474 and HCC1937 cells

  • Concentrazioni

    0-20 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells including BT474, HCC1937 et al. are seeded in 100-mm dishes in media containing 2.5% FBS with or without this compound. After 3 days, detached and adherent cells are pooled, fixed, and labeled with propidium iodide by using the APO-BrdU kit. Labeled cells are analyzed using the Becton Dickinson FACSCalibur system.
Studio sugli animali:

[2]
  • Modelli animali

    Athymic female mouse bearing BT474 cells

  • Dosaggi

    100 mg/kg

  • Somministrazione

    Orogastric gavage

Riferimenti

  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368164/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Breast cancer cells were pretreated with 100ng/ml EGF for 20 min and then treated with the indicated concentrations of XL147 for 24 hours.</p>

Dr. Zhang of Tianjin Medical University ,

<p>Western blot analysis of Akt and p-Akt. 0-15μM XL-147 was added.</p>

, , Dr. Chunrong Yu of RoswelI Park Cancer Institute

Sellecks XL147 analogue È stato citato da 11 Pubblicazioni

Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453
Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918] PubMed: 34383271
Establishment and characterization of NCC-MFS2-C1: a novel patient-derived cancer cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2020, 10.1007/s13577-020-00420-z] PubMed: 32870449
hMENA11a contributes to HER3-mediated resistance to PI3K inhibitors in HER2-overexpressing breast cancer cells. [Trono P,et al. Oncogene, 2015, 10.1038/onc.2015.143] PubMed: 25961924
Quantitative optical imaging of primary tumor organoid metabolism predicts drug response in breast cancer [Walsh AJ, et al Cancer Res, 2014, 74(18):5184-94] PubMed: 25100563
Deciphering Combinations of PI3K/AKT/mTOR Pathway Drugs Augmenting Anti-Angiogenic Efficacy In Vivo [Sasore T, et al PLoS One, 2014, 9(8):e105280] PubMed: 25144531
Secretory phospholipase A2-IIa upregulates HER/HER2-elicited signaling in lung cancer cells [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822] PubMed: 24986420

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