WZ4002

N. catalogoS1173 Lotto:S117302

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Dati tecnici

Formula

C25H27ClN6O3
Peso molecolare 494.18 Numero CAS 1213269-23-8
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 13 mg/mL (26.3 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione WZ4002 è un nuovo inibitore di EGFR, selettivo per mutanti, per EGFR(L858R)/(T790M) con una IC50 di 2 nM/8 nM nella linea cellulare BaF3; questo composto non inibisce la fosforilazione di ERBB2 (T798I).
Target
EGFR (L858R)
(BaF3 cells)		 EGFR (L858R/T790M)
(BaF3 cells)
2 nM 8 nM
In vitro WZ4002 inibisce altri genotipi di EGFR E746_A750 ed E746_A750/T790M con IC50 di 2 e 6 nM. Inoltre, questo composto sopprime ERBB2 wildtype con una IC50 di 32 nM. Inibisce la fosforilazione di EGFR, AKT ed ERK1/2 nelle linee cellulari NSCLC e previene la fosforilazione di EGFR nelle cellule NIH-3T3 che esprimono diversi alleli mutanti di EGFR T790M. Per questa sostanza chimica, le chinasi che hanno mostrato un'inibizione superiore al 95% rispetto al controllo DMSO a 10 μM vengono selezionate per la misurazione delle loro costanti di dissociazione. Questo inibitore, che possiede un gruppo orto-metossi sul sostituente C2-anilina, è più selettivo per EGFR rispetto a WZ3146. È 100 volte meno efficace nell'inibire la fosforilazione di WT EGFR rispetto agli inibitori chinazolinici. Allo stesso modo, questo composto previene l'attività chinasica di EGFR della proteina ricombinante L858R/T790M più potentemente rispetto a WT EGFR, mentre l'opposto è osservato con HKI-272 e gefitinib. Inoltre, l'EGFR fosforilato delle cellule H1975 resistenti a Src TKI, così come delle cellule HCC827, è completamente soppresso dalla terza generazione di TKI di EGFR, WZ4002.
In vivo In uno studio di efficacia di 2 settimane, il trattamento con WZ4002 porta a significative regressioni tumorali rispetto al solo veicolo in entrambi i modelli murini contenenti T790M. Il trattamento con una bassa dose di questo composto e una dose elevata di questo composto porta a diminuzioni medie dell'assorbimento del tracciante del 26% e 36%, rispettivamente.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi della chinasi EGFR

    I saggi cinetici enzimatici inibitori in vitro utilizzando proteine ricombinanti EGFR L858R/T790M e WT vengono eseguiti utilizzando il sistema di saggio accoppiato ATP/NADH in un formato a 96 pozzetti. WZ4002 viene aggiunto per determinare i suoi effetti inibitori.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells

  • Concentrazioni

    0-1 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    The NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells are used and verified to contain EGFR delE746_A750/T790M by direct sequencing. Cell proliferation and growth assays are performed using the MTS assay. Site directed mutagenesis is performed using the Quick Change Site-Directed Mutagenesis kit.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    EGFR-TL (T790M/L858R) mice

  • Dosaggi

    25mg/kg

  • Somministrazione

    Gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20033049/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22157722/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331221/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Antitum o r activity of WZ4002 and/or E7050 in mouse xenograft models of human tumors. SCID mice-bearing PC-9/Vec (A), PC-9/HGF#5 (B), H1975 (C), or HCC827ER (D) tumors were administered 25 mg/kg WZ4002 and/or E7050 once daily for 14 to 21 days. Tumor volume was measured using calipers on the indicated days. Mean?SE tumor volumes are shown for groups of 4 to 5 mice.</p>

Dati da [ Mol Cancer Ther , 2012 , 11, 2149-57 ]

<p>(a) Western blots examine the effects of WZ4002 alone or a combination of WZ4002 and ABT-263 in H1975 parental or SR cells in suspension. Cells were grown for 48 h and then treated with the indicated pharmacological agent(s) for another 24 h. The cleaved/total poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) ratio determined for each cell line using Image J software is also represented. The values are the means of three independent experiments. (b) Quantification of apoptotic cells assessed by PARP-1 cleavage from each cell line.</p>

Dati da [ Lab Invest , 2011 , 92, 371-383 ]

<p>Caspase 3/7 activation in H1975 SR cells and HCC827 cells. Cells were seeded and left in suspension for 24 h, and then untreated or treated with the indicated drug(s) for another 24 h before being assessed. Caspase activity was evaluated by using the Caspase-Glo 3/7 assay and normalized to a 1.0 arbitrary unit for the mean of three untreated wells.</p>

Dati da [ Lab Invest , 2011 , 92, 371-383 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of WZ4002 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

Sellecks WZ4002 È stato citato da 38 Pubblicazioni

RAB22A sorts epithelial growth factor receptor (EGFR) from early endosomes to recycling endosomes for microvesicles release [ J Extracell Vesicles, 2024, 13(7):e12494] PubMed: 39051763
ATM inhibition blocks glucose metabolism and amplifies the sensitivity of resistant lung cancer cell lines to oncogene driver inhibitors [ Cancer Metab, 2023, 11(1):20] PubMed: 37932830
MicroRNA-21 guide and passenger strand regulation of adenylosuccinate lyase-mediated purine metabolism promotes transition to an EGFR-TKI-tolerant persister state [ Cancer Gene Ther, 2022, 29(12):1878-1894] PubMed: 35840668
Extracellular vesicle drug occupancy enables real-time monitoring of targeted cancer therapy [ Nat Nanotechnol, 2021, 10.1038/s41565-021-00872-w] PubMed: 33686255
Non-Canonical Role of PDK1 as a Negative Regulator of Apoptosis through Macromolecular Complexes Assembly at the ER-Mitochondria Interface in Oncogene-Driven NSCLC [ Cancers (Basel), 2021, 13(16)4133] PubMed: 34439291
RAB31 marks and controls an ESCRT-independent exosome pathway [ Cell Res, 2020, 10.1038/s41422-020-00409-1] PubMed: 32958903
Hypoxia Induces Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer Cells via Upregulation of FGFR1 and the MAPK Pathway [ Cancer Res, 2020, 80(21):4655-4667] PubMed: 32873635
Efficacy of the CDK7 Inhibitor on EMT-Associated Resistance to 3rd Generation EGFR-TKIs in Non-Small Cell Lung Cancer Cell Lines [ Cells, 2020, 9(12)E2596] PubMed: 33287368
HER2 recruits AKT1 to disrupt STING signalling and suppress antiviral defence and antitumour immunity. [ Nat Cell Biol, 2019, 21(8):1027-1040] PubMed: 31332347
Targeting FGFR overcomes EMT-mediated resistance in EGFR mutant non-small cell lung cancer. [ Oncogene, 2019, 38(37):6399-6413] PubMed: 31324888

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