Belnacasan (VX-765)

N. catalogoS2228 Lotto:S222809

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Dati tecnici

Formula

C24H33ClN4O6
Peso molecolare 509 Numero CAS 273404-37-8
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (196.46 mM)
Ethanol 100 mg/mL (196.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG 300 5%Tween80 50% ddH2O

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 5.000mg/ml (9.82mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/mL clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify; add 50 μL of Tween-80 to the above system, mix evenly to clarify; Then continue to add 500 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

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 1.250mg/ml (2.46mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 25 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione VX-765 (Belnacasan) è un potente e selettivo inibitore della caspase-1 con Ki di 0,8 nM in un saggio acellulare, e ha raggiunto la Fase 2.
Target
Caspase-4
(Cell-free assay)		 Caspase-1
(Cell-free assay)
<0.6 nM(Ki) 0.8 nM(Ki)
In vitro

Belnacasan (VX-765) è un profarmaco assorbito per via orale di VRT-043198, che mostra una potente inibizione contro ICE/caspase-1 e caspase-4 con Ki di 0,8 nM e meno di 0,6 nM, rispettivamente. Questo composto inibisce anche il rilascio di IL-1β sia dai PBMC che dal sangue intero con IC50 di 0,67 μM e 1,9 μM, rispettivamente.

In vivo

Nel modello murino di artrite indotta da collagene, Belnacasan (VX-765) (200 mg/kg) inibisce la produzione di IL-1β indotta da LPS di circa il 60%, e porta a una riduzione dose-dipendente, statisticamente significativa, dei punteggi di infiammazione e a una protezione efficace dai cambiamenti articolari.

In vivo, blocca l'epilettogenesi da kindling nei ratti prevenendo l'aumento di IL-1β negli astrociti del prosencefalo senza un effetto significativo sulla durata del post-scarica.

Nel modello murino di convulsioni acute, questo composto (50 mg/kg-200 mg/kg) produce l'effetto anticonvulsivante ritardando il tempo all'insorgenza della prima convulsione e diminuendo il numero di convulsioni, nonché la loro durata totale in media del 50% e del 64%.

In ratti adulti con epilessia assenza genetica (GAERS), dopo la terza iniezione del farmaco, riduce significativamente la durata cumulativa e il numero di scariche punta-onda (SWDs) del 55% in media bloccando selettivamente la biosintesi di IL-1β.

Caratteristiche Un potente e selettivo inibitore dell'enzima di conversione dell'interleuchina/caspase-1.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi enzimatici delle proteasi

    L'inibizione enzimatica di Belnacasan (VX-765) viene saggiata monitorando la velocità di idrolisi di un substrato appropriato marcato con p-nitroanilina o amminometil cumarina (AMC) come segue: ICE/caspase-1, suc-YVAD-p-nitroanilide; caspase-4, Ac-WEHD-AMC; caspase-6, Ac-VEID-AMC; caspase-3, -7, -8 e -9, Ac-DEVD-AMC; e granzima B, Ac-IEPD-AMC. Enzimi e substrati vengono incubati in un tampone di reazione [10 mM Tris, pH 7,5, 0,1% (p/v) CHAPS, 1 mM ditiotreitolo e 5% (v/v) dimetil solfossido] per 10 minuti a 37 °C. Il glicerolo viene aggiunto al tampone all'8% (v/v) per caspase-3, -6 e -9 e granzima B per migliorare la stabilità degli enzimi. La velocità di idrolisi del substrato viene monitorata utilizzando un fluorimetro.
Saggio cellulare:

[5]
  • Linee cellulari

    PBMCs

  • Concentrazioni

    0.7 µM

  • Tempo di incubazione

    30 minutes

  • Metodo

    PBMCs were pre-treated with Belnacasan (VX-765) for 30 minutes before exposure to LPS.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Collagen-induced arthritis mouse model.

  • Dosaggi

    ≤200 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17289835/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18632279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21431948/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645619/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16081838/

Convalida del prodotto da parte del cliente

(D and E) Caspase-1 inhibitors (Ac-YVAD-CMK and VX765) were added during the induction of trastuzumab-dependent BT-474 (red) or rituximab-dependent Raji cell phagocytosis (green). MFI of PD-L1 (D) and IDO (E) in macrophages are as indicated.

Dati da [ , , Cell, 2018, 175(2):442-457 ]

BMMs were treated as above for 1 h. Cell lysates, as well as cell culture supernatants, were analyzed by western blot for cleavage of caspase-1. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) served as loading control.

Dati da [ , , Mucosal Immunol, 2015, 10.1038/mi.2015.44 ]

(c,d) HMDMs and BMMs were treated as above for 1 h. Cell lysates, as well as cell culture supernatants, were analyzed by western blot for cleavage of caspase-1. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) served as loading control. Similar results were obtained in two independent experiments. Ctrl, control; DMSO, dimethyl sulfoxide.

Dati da [ , , Mucosal Immunol, 2016, 9(1):124-36 ]

(A) LPS-primed J774A.1 macrophages were treated with DCA (100 μM) in the presence or absence of caspase-1 inhibitor belnacasan (10 μM). IL-1β in supernatants was analyzed by ELISA.

Dati da [ , , Front Immunol, 2016, 7:536. ]

Sellecks Belnacasan (VX-765) È stato citato da 170 Pubblicazioni

Exosomal transfer of pro-pyroptotic miR-216a-5p exacerbates anthracycline cardiotoxicity through breast cancer-heart pathological crosstalk [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):157] PubMed: 40360476
TGFβ-activated kinase-1 knockdown in hematopoietic stem-progenitor cells causes PANoptosis and myelodysplastic syndrome-like disease in mice [ Haematologica, 2025, 10.3324/haematol.2025.287951] PubMed: 41163575
FTO controls CD8+ T cell survival and effector response by modulating m6A methylation of Fas [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):301] PubMed: 40234389
Pathogenic phosphorylation of linear ubiquitin machinery causes inflammasome sensor degradation [ Cell Rep, 2025, 44(9):116286] PubMed: 40944911
miR-126-5p protects from URSA via inhibiting Caspase-1-dependent pyroptosis of trophoblast cells [ Cell Mol Life Sci, 2025, 82(1):204] PubMed: 40372489
Anemoside B4 targets NEK7 to inhibit NLRP3 inflammasome activation and alleviate MSU-induced acute gouty arthritis by modulating the NF-κB signaling pathway [ Phytomedicine, 2025, 138:156407] PubMed: 39939033
Photothermal therapy combined with a STING agonist induces pyroptosis, and gasdermin D could be a new biomarker for guiding the treatment of pancreatic cancer [ J Transl Med, 2025, 23(1):271] PubMed: 40038726
C12ORF49 inhibits ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells via reprogramming SREBP1/SCD1-mediated lipid metabolism [ Cell Death Discov, 2025, 11(1):178] PubMed: 40240331
Corilagin alleviates radiation enteritis through caspase-1/gasdermin D-dependent pyroptosis by targeting aldo-keto reductase family 1 member C2 via glutathione metabolism [ Int Immunopharmacol, 2025, 163:115245] PubMed: 40674841
Cooperative targeting of NF-κB enhances ferroptosis-driven HCC therapy with Alisertib and Donafenib [ Front Cell Dev Biol, 2025, 13:1637767] PubMed: 40881350

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