Neflamapimod (VX-745)

N. catalogoS1458 Lotto:S145802

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Dati tecnici

Formula

C19H9Cl2F2N3OS
Peso molecolare 436.26 Numero CAS 209410-46-8
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 23 mg/mL (52.72 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Neflamapimod (VX-745) è un inibitore potente e selettivo di p38α con IC50 di 10 nM, che mostra una selettività 22 volte maggiore rispetto a p38β e nessuna inibizione di p38γ.
Target
p38α p38β
10 nM 220 nM
In vitro Neflamapimod (VX-745) inibisce selettivamente p38α e p38β MAPK con IC50 di 10 nM e 220 nM, rispettivamente, ma non p38γ MAPK e un'ampia gamma di altre chinasi, con IC50 superiori a 20 µM. In un saggio su cellule mononucleate del sangue periferico umano (PBMC), fornisce IC50 di 56 e 52 nM per IL-1β e TNFα, rispettivamente. Questo composto blocca la produzione di IL-6 e IL-8 indotta da IL-1 e TNFα, e la sintesi di COX-2 mediata da LPS e IL-1β. A concentrazioni di 60 nM-20 µM, inibisce la secrezione di IL-6 e VEGF nelle cellule stromali del midollo osseo (BMSC), senza influenzarne la vitalità. Inibisce anche la secrezione di IL-6 indotta da TNF-α nelle BMSC. Inoltre, inibisce sia la proliferazione delle cellule di mieloma multiplo (MM) che la secrezione di IL-6 nelle BMSC innescata dall'adesione delle cellule MM alle BMSC, suggerendo che VX-745 può inibire la crescita paracrina delle cellule di mieloma multiplo (MM) nell'ambiente del midollo osseo e superare la resistenza ai farmaci correlata all'adesione cellulare.
In vivo Neflamapimod (VX-745) è efficace contro l'artrite indotta da adiuvante (AA) nel ratto con ED50 di 5 mg/kg. I punteggi istologici per questo composto nei ratti AA mostrano un'inibizione del 93% del riassorbimento osseo e un'inibizione del 56% dell'infiammazione. Nel modello classico di artrite indotta da cartilagine, mostra una diminuzione dose-risposta del punteggio di gravità. In un modello murino di artrite indotta da collagene di tipo II (CIA), VX-745 (2,5, 5 e 10 mg/kg) ha mostrato un miglioramento del 27%, 31% e 44% nei punteggi infiammatori, rispettivamente, rispetto ai topi trattati con veicolo. Inoltre, i punteggi istologici mostrano una protezione del 32-39% dell'erosione ossea e cartilaginea.
Caratteristiche Un inibitore potente e selettivo di p38α e p38β MAPK.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[5]
  • Saggio enzimatico accoppiato spettrofotometrico

    I valori di IC50 di Neflamapimod (VX-745) sono stati ottenuti mediante saggio enzimatico accoppiato spettrofotometrico per l'inibizione delle isoforme p38α e p38β. Concentrazioni fisse di enzima (15 nM p38α o p38β) sono state incubate con il composto in DMSO per 10 minuti a 30 °C, in un tampone di 0,1 M HEPES (pH 7,5) contenente 10% di glicerolo, 10 mM di MgCl2, 2,5 mM di fosfoenolpiruvato, 200 µM di NADH, 150 µg/mL di piruvato chinasi, 50 µg/mL di lattato deidrogenasi e 200 µM di peptide recettore EGF (KRELVEPLTPSGEAPNQALLR). Le reazioni sono state avviate con l'aggiunta di 100 µM (saggio p38α) e 70 µM (saggio p38β) di ATP, rispettivamente. Le velocità di reazione sono state seguite monitorando la diminuzione dell'assorbanza a 340 nm e i valori di IC50 sono stati valutati dai dati di velocità in funzione della concentrazione dell'inibitore.
Saggio cellulare:[4]
  • Linee cellulari

    Human bone marrow stromal cells (BMSCs) and multiple myeloma (MM) cells

  • Concentrazioni

    60 nM - 20 μM, dissolved in DMSO.

  • Tempo di incubazione

    48 hours

  • Metodo

    BMSCs (5 × 104 cells/well) or MM cells (3 × 104 cells/well) are incubated in 96-well culture plates in the presence or absence of Neflamapimod (VX-745) for 48 hours at 37 °C. DNA synthesis is measured by [3H]-thymidine ([3H]TdR) uptake. Cells are pulsed with [3H]TdR (0.5 μCi/well [.0185 MBq]) during the last 8 hours of 48-hour cultures. Growth inhibition of both MM cells and BMSCs by this compound is also assessed by measuring 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) dye absorbance.
Studio sugli animali:[5]
  • Modelli animali

    Type II collagen-induced arthritis (CIA) mice model (DBA/1J)

  • Dosaggi

    2.5, 5, and 10 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral gavage twice daily

Riferimenti

  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11892915/
  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393542/
  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml2001455

Convalida del prodotto da parte del cliente

A) TRAP staining of BMMs cultured with M-CSF and RANKL for 7 d in the presence of SB203580 (50 nM) or VX-745 (50 nM). B) Bone slice assay indicated the effects of compounds on bone resorption.

Dati da [ , , FASEB J, 2018, doi:10.1096/fj.201801977R ]

Sellecks Neflamapimod (VX-745) È stato citato da 13 Pubblicazioni

Opposing roles of p38α-mediated phosphorylation and PRMT1-mediated arginine methylation in driving TDP-43 proteinopathy [ Cell Rep, 2025, 44(1):115205] PubMed: 39817908
Konjac Ceramide (kCer)-Mediated Signal Transduction of the Sema3A Pathway Promotes HaCaT Keratinocyte Differentiation [ Biology (Basel), 2022, 11(1)121] PubMed: 35053118
TPL-2 kinase induces phagosome acidification to promote macrophage killing of bacteria [ EMBO J, 2021, e106188] PubMed: 33881780
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection [ Cell, 2020, 182(3):685-712.e19] PubMed: 32645325
Functional Diversification of SRSF Protein Kinase to Control Ubiquitin-Dependent Neurodevelopmental Signaling [ Dev Cell, 2020, S1534-5807(20)30757-7] PubMed: 33080171
p38 MAPK signalling regulates cytokine production in IL-33 stimulated Type 2 Innate Lymphoid cells. [ Sci Rep, 2020, 10(1):3479] PubMed: 32103032
IL-33 regulates cytokine production and neutrophil recruitment via the p38 MAPK-activated kinases MK2/3 [ Immunol Cell Biol, 2019, 97(1):54-71] PubMed: 30171775
Clinically Advanced p38 Inhibitors Suppress DUX4 Expression in Cellular and Animal Models of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. [ J Pharmacol Exp Ther, 2019, 370(2):219-230] PubMed: 31189728
Activating β-catenin/Pax6 axis negatively regulates osteoclastogenesis by selectively inhibiting phosphorylation of p38/MAPK [Jie Z FASEB J, 2018, 10.1096/fj.201801977R] PubMed: 30526042
Differential control of Toll-like receptor 4-induced interleukin-10 induction in macrophages and B cells reveals a role for p90 ribosomal S6 kinases. [ J Biol Chem, 2018, 293(7):2302-2317] PubMed: 29229781

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