Orantinib (SU6668)

N. catalogoS1470 Lotto:S147003

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Dati tecnici

Formula

C18H18N2O3
Peso molecolare 310.35 Numero CAS 252916-29-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 62 mg/mL (199.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Orantinib (SU6668) ha la maggiore potenza contro l'autofosforilazione di PDGFR con un Ki di 8 nM in un saggio acellulare, ma inibisce anche fortemente la trans-fosforilazione di Flk-1 e FGFR1. Mostra poca attività contro IGF-1R, Met, Src, Lck, Zap70, Abl e CDK2, e non inibisce EGFR. Questo composto è in Fase 3.
Target
PDGFRβ
(Cell-free assay)
8 nM(Ki)
In vitro Orantinib (SU6668) è un inibitore competitivo, rispetto all'ATP, della trans-fosforilazione di Flk-1/KDR, della trans-fosforilazione di FGFR1 e dell'autofosforilazione delle chinasi PDGFRβ. Esso (0,03-10 μM) inibisce la fosforilazione della tirosina di KDR nelle HUVEC stimolate da VEGF. Questo composto inibisce anche la fosforilazione della tirosina di PDGFRβ stimolata da PDGF in cellule NIH-3T3 che sovraesprimono PDGFRβ a una concentrazione minima di 0,03-0,1 μM. Inibisce la fosforilazione indotta da FGF acido del substrato 2 di FGFR1 a 10 μM e superiori. Tuttavia, TSU-68 (fino a 100 μM) non ha alcun effetto sulla fosforilazione della tirosina di EGFR stimolata da EGF in cellule NIH-3T3 che sovraesprimono EGFR. Inibisce la mitogenesi delle HUVEC guidata da VEGF e FGF con IC50 medie rispettivamente di 0,34 μM e 9,6 μM. Nelle cellule MO7E di leucemia mieloide umana, questo composto inibisce l'autofosforilazione della tirosina del recettore del fattore delle cellule staminali (SCF), c-kit, con IC50 di 0,1-1 μM, così come la fosforilazione di ERK1/2, un evento di segnalazione a valle dell'attivazione di c-kit. Inibisce anche la proliferazione delle cellule MO7E indotta da SCF con IC50 di 0,29 μM, e induce apoptosi.
In vivo Orantinib (SU6668) induce l'inibizione della crescita tumorale contro un'ampia gamma di tipi di tumore in modelli di xenotrapianto in topi atimici, incluse le cellule A375, Colo205, H460, Calu-6, C6, SF763T e SKOV3TP5 a dosi di 75-200 mg/kg. Questo composto (75 mg/kg) sopprime anche l'angiogenesi tumorale di xenotrapianti di glioma C6. In un modello tumorale di carcinoma del colon umano HT29, (200 mg/kg) diminuisce la permeabilità media dei vasi e il volume plasmatico frazionario medio nel bordo e nel nucleo del tumore. TSU-68 promuove lo sviluppo stromale anomalo alla periferia dei carcinomi. In un modello di tumore epatico VX2 di coniglio, (200 mg/kg) aumenta l'effetto dell'infusione chemioterapica.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Reazioni di trans-fosforilazione

    I saggi di tirosina chinasi per quantificare l'attività di trans-fosforilazione di Flk-1 e FGFR1 vengono eseguiti in piastre per microtitolazione a 96 pozzetti pre-rivestite (20 μg/pozzetto in PBS; incubate per una notte a 4 °C) con il substrato peptidico poli-Glu,Tyr (4:1). Gli eccessi di siti di legame proteico vengono bloccati con 1-5% (p/v) di BSA in PBS. Le proteine di fusione purificate GST-FGFR1 (dominio chinasico) o GST-Flk-1 (dominio citoplasmatico) vengono quindi aggiunte ai pozzetti della microtitolazione a una concentrazione 2× di tampone di diluizione della chinasi consistente in 100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 40 μM NaVO4 e 0,02% (p/v) di BSA. La concentrazione finale dell'enzima per GST-Flk-1 e GST-FGFR1 è di 50 ng/mL. Orantinib (SU6668) viene disciolto in DMSO a 100× la concentrazione finale richiesta e diluito 1:25 in H2O. Venticinque μL di questo composto diluito vengono successivamente aggiunti a ciascun pozzetto di reazione. La reazione della chinasi viene avviata dall'aggiunta di diverse concentrazioni di ATP in una soluzione di MnCl2 in modo che le concentrazioni finali di ATP coprano il Km per l'enzima, e la concentrazione finale di MnCl2 è 10 mM. Le piastre vengono incubate per 5-15 min a temperatura ambiente prima di arrestare la reazione con l'aggiunta di EDTA. Le piastre vengono quindi lavate tre volte con TBST. Antisieri policlonali di coniglio anti-fosfotirosina vengono aggiunti ai pozzetti a una diluizione 1:10000 in TBST contenente 0,5% (p/v) di BSA, 0,025% (p/v) di latte scremato in polvere e 100 μM di NaVO4 e incubati per 1 ora a 37 °C. Le piastre vengono quindi lavate tre volte con TBST, seguite dall'aggiunta di antisieri di capra anti-coniglio coniugati con HRP. Le piastre vengono incubate per 1 ora a 37 °C e quindi lavate tre volte con TBST. La quantità di fosfotirosina in ciascun pozzetto viene quantificata dopo l'aggiunta di 2,2
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    HUVECs, and NIH-3T3 cells overexpressing PDGFRβ or EGFR

  • Concentrazioni

    0.03-10 μM , dissolved in DMSO as 10 mM stock solution

  • Tempo di incubazione

    1 hour (before ligand stimulation)

  • Metodo

    Before treatment with Orantinib (SU6668), cells are seeded (3 × 105 cells/35-mm well) in DMEM containing 10% (v/v) FBS and grow to confluence and then quiesced in DMEM containing 0.1% serum for 2 hours. HUVECs (seeded at 2 × 106 cells/10-cm plate) are grown to confluence in endothelial cell growth media and then quiesced in endothelial cell basal media containing 0.5% FBS for 24 hours. All cell lines are incubated with this compound for 1 hour before ligand stimulation (100 ng/mL) for 10 min. Western blotting is perfor
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Mouse (Female, BALB/c, nu/nu) xenograft models of A375, Colo205, H460, Calu-6, C6, SF763T, and SKOV3TP5 tumor cells

  • Dosaggi

    75-200 mg/kg

  • Somministrazione

    Via i.p. injection or oral gavage once daily.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10945623/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11222388/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14760097/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21184227/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Effect of kinase inhibitors on cell surface expression of DF508-CFTR analyzed by flow cytometry. Summary of increase in cell surface expression of DF508-CFTR (% change in fluorescence intensity) of the hits analyzed by flow cytometry (two independent experiments, 10,000 live cells per treatment per experiment).</p>

Dati da [ Mol Cell Proteomics , 2012 ]

<p>Effect of select kinase inhibitors on DF508-CFTR maturation analyzed by immunoblotting. 293MSR-GT cells stably expressing DF508-CFTR were treated with 15 uM kinase inhibitors or 0.3% DMSO (vehicle control), as indicated, grown at 37°C for 48 h, and the appearance of the mature protein, band C, monitored by immunoblotting with anti-CFTR antibodies. Band B represents the immature protein. DMSO represents vehicle- alone control, 27°C represents temperature rescue of F508-CFTR at 27°C, 37°C represents untreated DF508-CFTR control, and WT represents WT-CFTR. Top panels depict the anti-CFTR immunoblot and bottom panels depict actin (loading) control. ** represents cellular toxicity.</p>

Dati da [ Mol Cell Proteomics , 2012 ]

<p>Transverse and coronal PET images of s.c. HuH-7 tumor-bearing mice at 3 h after i.v. injection of <sup>64</sup>Cu-cyclam-RAFT-c(-RGDfK-)<sub>4</sub> (11.1 MBq) on the day after daily i.p. injections of (a) vehicle alone (50 μl of DMSO) or (b) TSU-68 (75 mg/kg/d in 50 μl of DMSO) for 14 days (n = 4 mice for each group). The arrows indicate the tumor location. Representative autoradiographic examination (c, e) and CD31 immunofluorescence staining (d, f) with the same whole-tumor sections from (c, d) vehicle- and (e, f) TSU-68-treated tumors excised after PET imaging. g MVD, ha` SUV<sub>mean</sub> , and hb`SUV<sub>max</sub> were compared between TSU-68- and vehicle-treated tumors. All data presented in a-h are from the same set of experimental groups.</p>

Dati da [ Angiogenesis , 2012 , 15, 569-80 ]

<p>(A) Tumor growth curve of s.c. HuH-7 tumor-bearing mice treated with daily i.p. injections of TSU-68 (75 mg/kg/d in 50 μl of DMSO) or the vehicle alone(50 μl of DMSO). Data are presented as the mean ±SD of tumor volumes. Day 0: the day before treatment; days 1-14: treatment days; day 15: 1 day after treatment. (B) Changes in the body weight of TSU-68- and vehicle-treated mice. (C) Image of TSU-68- and vehicle-treated tumors excised on day 15. (D) Representative immunofluorescence staining of tumor sections from TSU-68-and vehicle-treated tumors using anti-mouse CD31 antibody (green). Scale bar = 1,000 μm. (E) The tumor MVD presented as the percentage of the CD31-positive area was compared between tumors from TSU-68- and vehicle-treated mice. All data presented in (A-E) are from the same set of experimental groups (n = 6 for each group).</p>

Dati da [ Angiogenesis , 2012 , 15, 569-80 ]

Sellecks Orantinib (SU6668) È stato citato da 21 Pubblicazioni

SMYD5 is a novel epigenetic gatekeeper of the mild hypothermia response [ bioRxiv, 2023, 2023.05.11.540170] PubMed: 37333301
Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918] PubMed: 34383271
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386
The Meningioma Enhancer Landscape Delineates Novel Subgroups and Drives Druggable Dependencies [ Cancer Discov, 2020, CD-20-0160] PubMed: 32703768
Establishment and characterization of NCC-MFS2-C1: a novel patient-derived cancer cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2020, 10.1007/s13577-020-00420-z] PubMed: 32870449
Multi-omic Profiling Reveals Dynamics of the Phased Progression of Pluripotency. [ Cell Syst, 2019, 8(5):427-445] PubMed: 31078527
Intratumoural Heterogeneity Underlies Distinct Therapy Responses and Treatment Resistance in Glioblastoma. [ Cancers (Basel), 2019, 11(2)] PubMed: 30736342

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