SGI-1776 free base

N. catalogoS2198 Lotto:S219802

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Dati tecnici

Formula

C20H22F3N5O
Peso molecolare 405.42 Numero CAS 1025065-69-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 81 mg/mL (199.79 mM)
Ethanol 81 mg/mL (199.79 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione SGI-1776 free base è un nuovo inibitore competitivo dell'ATP di Pim1 con un IC50 di 7 nM in un saggio senza cellule, 50 e 10 volte più selettivo rispetto a Pim2 e Pim3, potente anche contro Flt3 e Haspin. SGI-1776 induce apoptosis e autophagy.
Target
Pim1
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Pim3
(Cell-free assay)		 Pim2
(Cell-free assay)
7 nM 44 nM 69 nM 363 nM
In vitro

Oltre a Pim, SGI-1776 colpisce potentemente anche FLT3 (IC50 = 44nM). Il trattamento delle cellule AML con SGI-1776 provoca un'induzione di apoptosi dose-dipendente. È importante notare che SGI-1776 è anche citotossico nelle cellule primarie AML, indipendentemente dallo stato di mutazione di FLT3 e provoca una diminuzione della proteina Mcl-1. Il trattamento delle cellule CLL con SGI-1776 provoca un'induzione di apoptosi dose-dipendente. SGI-1776 induce apoptosi nelle CLL e il meccanismo coinvolge la riduzione di Mcl-1. Nelle cellule CLL trattate con SGI-1776 si osserva un'induzione dell'apoptosi accoppiata all'inibizione della sintesi di RNA. SGI-1776 mostra attività citotossica in vitro con una IC50 relativa mediana di 3,1 mM. SGI-1776 induce l'inibizione della crescita tumorale soddisfacendo i criteri per un'attività EFS T/C intermedia in 1 dei 39 modelli valutabili. Al contrario, SGI-1776 induce risposte complete di MV4;11 sottocutanee.

In vivo

In accordo con i dati delle linee cellulari, studi su modelli di xenotrapianto con topi portatori di tumori MV-4-11 mostrano efficacia con SGI-1776. SGI-1776 ha mostrato attività preclinica contro modelli di linee cellulari di leucemia e tumori solidi con valori di IC50 di 0,005–11,68 mM. SGI-1776 induce differenze significative nella distribuzione dell'EFS in vivo in 9 su 31 xenotrapianti di tumori solidi e in 1 su 8 degli xenotrapianti ALL valutabili.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[2]
  • Saggi chinasici

    L'inibizione della chinasi è misurata mediante l'uso di saggi radiometrici eseguiti dal servizio KinaseProfiler. I saggi contengono un substrato peptidico, chinasi umane ricombinanti purificate note, ATP marcato gamma, ioni magnesio e una concentrazione fissa (1 μM) di SGI-1776. In un volume di reazione finale di 25 μL, da 5 a 10 mU di Pim1/2/3 vengono incubati con 8 mM di MOPS, pH 7.0; 0,2 mM di acido etilendiamminotetraacetico; 100 μM di KKRNRTLTV; 10 mM di MgAcetato; e [γ-32P-ATP]. La reazione viene avviata con l'aggiunta del mix MgATP. Dopo incubazione per 40 minuti a temperatura ambiente, la reazione viene arrestata con l'aggiunta di 5 μL di una soluzione di acido fosforico al 3%. Successivamente, 10 μL della reazione vengono depositati su un filtro P30 e lavati 3 volte per 5 minuti in acido fosforico 75 mM e una volta in metanolo prima di essere essiccati e misurati tramite un contatore a scintillazione.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    MV-4-11, MOLM-13, and OCI-AML-3 cell lines

  • Concentrazioni

    0.1-10 μM

  • Tempo di incubazione

    24 hours

  • Metodo

    Cells are cultured in IMDM (ATCC) supplemented with 10% FBS and grown in a 37oC incubator with 5% CO2. Cells are routinely tested for Mycoplasma infection using a commercially available kit. Cells are treated with DMSO or various concentrations of SGI-1776 for 24 hours. Cells (1×106) are washed, then resuspended in 100 μL of annexin binding buffer, mixed with 5 μL of FITC solution and 5 μL of propidium iodide (PI; 50 μg/mL) solution. For each sample, 1×104 cells are measured using a Becton Dickinson FACSCalibur flow cytometer.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Female cNOD-SCID mice

  • Dosaggi

    75 mg/kg and 200 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via oral gavage (PO) on a daily ×5/week or twice/week schedu

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21628411/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19734450/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22052829/

Convalida del prodotto da parte del cliente

VCaP cells were steroid starved overnight then treated with 10nM R1881 and PIM kinase inhibitor SGI-1776 as indicated for 4 hours. Total protein lysates were analyzed by Western blot with antibodies against P-AR S213, AR (total), P-4EBP1 Thr 37/46, and tubulin.

Dati da [ Oncogene , 2013 , 32(34), 3992-4000 ]

<p>Mean IL-8 concentrations determined by ELISA of the supernatants of HeLa cells infected with wild-type Salmonella. Kinase inhibitors are indicated on the x axis, and the target families of the inhibitors are indicated above each column. CEC, chelerythrine; Pim Inh, Pim-1 inhibitor 2. Inhibitors that significantly affected IL-8 production relative to the control (P < 0.05, Bonferroni post hoc test from one-way ANOVA) are indicated with an asterisk. Relative cell viability is also shown, as determined by reduction of XTT by viable cells. A450, absorbance at 450 nm.</p>

Dati da [ Sci Signal , 2011 , 4, rs9 ]

(A,B) PC3 or DU-145 cells were treated with suboptimal concentrations of Gefitinib, SGI-1776, M-110 or combinations of Gefitinib and SGI-1776 or M-110. Cell proliferation was measured after 72 hrs using the SRB assay.

Dati da [ Oncotarget , 2011 , 2(12), 1134-44 ]

Sellecks SGI-1776 free base È stato citato da 43 Pubblicazioni

PIM1 kinase promotes EMT-associated osimertinib resistance via regulating GSK3β signaling pathway in EGFR-mutant non-small cell lung cancer [ Cell Death Dis, 2024, 15(9):644] PubMed: 39227379
New Fusarochromanone Derivatives from the Marine Fungus Fusarium equiseti UBOCC-A-117302 [ Mar Drugs, 2024, 22(10)444] PubMed: 39452852
CDK9 inhibition induces epigenetic reprogramming revealing strategies to circumvent resistance in lymphoma [ Mol Cancer, 2023, 22(1):64] PubMed: 36998071
Neoprzewaquinone A Inhibits Breast Cancer Cell Migration and Promotes Smooth Muscle Relaxation by Targeting PIM1 to Block ROCK2/STAT3 Pathway [ Int J Mol Sci, 2023, 24(6)5464] PubMed: 36982538
Structure Activity Relationship Studies around DB18, a Potent and Selective Inhibitor of CLK Kinases [ Molecules, 2022, 27(19)6149] PubMed: 36234686
Targeting Echinococcus multilocularis PIM kinase for improving anti-parasitic chemotherapy [ PLoS Negl Trop Dis, 2022, 16(10):e0010483] PubMed: 36190997
Preclinical Immunopharmacologic Assessment of KPL-404, a Novel, Humanized, Non-Depleting Antagonistic Anti-CD40 Monoclonal Antibody [ Int J Gynecol Pathol, 2022, 10.1097/PGP.0000000000000882] PubMed: 35443252
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, 81(23):6029-6043] PubMed: 34625423
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, canres.1023.2021] PubMed: 34625423
PIM1 phosphorylation of the androgen receptor and 14-3-3 ζ regulates gene transcription in prostate cancer [ Commun Biol, 2021, 4(1):1221] PubMed: 34697370

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